手術切除聯合植入緩釋型5-FU在局部區域復發的乳腺癌患者中的應用分析（附27例病例數據分析）

關健華，溫堅坤，林啟謀，黃文俊

乳腺癌位居女性惡性腫瘤之首，嚴重危害女性身心健康。在經過系統治療后，局部區域復發（local-regional recurrences，LRR）仍是伴隨乳腺癌患者終身的風險事件，發生率為10%～30%，其中LRR的發生會造成患者在短時間內出現遠處轉移，影響預后［1，2］。歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）發布的治療指南中強調，對于單純LRR的乳腺癌患者，治愈是其治療目標［3］。因此，以最大程度優化治療原則，有效地控制局部疾病，盡可能地減少或延遲再次復發或遠處轉移的發生，對提高乳腺癌患者的整體預后有積極作用［4］。

間質化療，即是將抗癌藥物制備成緩釋劑型局部植入，從而達到局部持久化療，還可避免全身不良反應。植入緩釋化療能夠延長藥物在腫瘤局部的作用時間，提高腫瘤局部的藥物濃度，從而提高腫瘤化療的效果［5］。其中，緩釋氟尿嘧啶（5-FU）植入劑是中國首創的長效緩釋型植入劑，是由5-FU與具有緩釋作用的醫用輔料制成，是長效緩釋抗腫瘤制劑。前期研究指出，乳腺癌改良根治術中植入緩釋5-FU是安全有效的［6］。

對于單純LRR的患者，手術徹底切除病灶和術后放療協同處理，消滅殘存的癌細胞是減少再復發、延長生存的主要手段［4］，而緩釋5-FU間質化療可以達到局部持久化療，提高治療效果的同時，又可避免全身不良反應［6］。本研究旨在選擇可手術的乳腺癌術后LRR患者，根據國內外治療推薦，給予手術切除病灶的同時，聯合植入緩釋5-FU，術后再按要求增加放射治療，對比單純接受放射治療的LRR患者，探索手術切除聯合植入緩釋5-FU在LRR乳腺癌患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧 性 分析2010年1月1日 至2019年12月31日期間江門市中心醫院甲乳外科收治的726例乳腺癌患者。入組條件：乳腺癌根治術后局部區域復發（指同側胸壁、鎖骨上下區或腋窩淋巴結，一處或多處復發）；完善全身檢查，無遠處轉移。共篩選入組患者27例，部分患者初治資料缺失。其中，7例患者僅腋窩淋巴結復發，11例僅鎖骨上下區淋巴結復發，7例僅有胸壁復發，僅2例為同時出現胸壁和鎖骨上下區淋巴結復發。其中，有13例患者接受手術治療，復發病灶R0切除或行區域淋巴結清掃術，并于術中植入緩釋型5-FU（安徽中人科技有限責任公司），術后無并發癥，并于術后接受鞏固放療；14例患者拒絕手術治療，僅進行放射治療。所有患者均接受鞏固化療及內分泌治療等，治療方法存在交叉。

1.2 隨訪記錄

采用住院檢查、門診復查或電話回訪等方式對所有患者進行隨訪。隨訪時間為確診為乳腺癌局部復發時間開始，至死亡時間或末次隨訪時間截止。

1.3 統計學方法

建立Excel數據庫，采用統計軟件SPSS 24.0進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

收集入組患者LRR類型、復發病灶免疫組織化學檢測結果（非手術患者通過粗針穿刺獲得標本），以及最終結局?；颊叩腖RR類型與復發年齡、IHC結果等無明顯相關。在以治療方法為主要分組進行分析時（表1），未發現其與復發年齡、LRR類型、IHC結果等相關。

表1 一般資料比較

2.2 隨訪結果分析

中位復發年齡為45歲（31～69歲），入組患者內有18例（66.7%）再次出現局部復發，中位局部無疾病進展時間（LRPFS）為24個月（95%CI：18.5～29.5個月）；死亡患者9例（33.3%），中位生存時間（OS）為50個月（95%CI：34.7～65.3個月）。按手術組及非手術組分析，具體分布見表2，其中，手術組中位LRPFS為28個月（95%CI：23.1～32.9），對比非手術組患者為16個月（95%CI：10.8～21.2個月）；手術組中位OS為43個月（95%CI：35.4～50.6），非手術組為50個月（95%CI：14.4～85.6）；使用Kaplan-Meier法進行LRPFS與OS曲線的繪制（圖1），并使用log-rank法檢驗其差異性。13例（48.1%）接受手術+5-FU植入治療的患者，其中位LRPFS優于未接受手術的14例（51.9%），差異有統計學意義（χ2=6.38，P=0.012），接受手術治療并于術中植入緩釋型5-FU能顯著降低二次局部區域復發風險。是否接受手術治療并未改善整體預后，兩組患者OS差異無統計學意義（χ2=0.031，P=0.860）。

表2 隨訪結果

3 討論

局部區域復發（LRR），定義上包括保乳術后局部復發（IBTR），以及同側胸壁、腋窩及鎖骨上下區淋巴結復發，是乳腺癌治療失敗的常見原因，據國外研究的數據報道［7］，約占所有復發事件的10%～20%。由于本中心乳腺癌保乳手術開展時間短，故沒有納入保乳手術患者進行分析研究。本研究中，腋窩淋巴結復發、胸壁復發、鎖骨上下區淋巴結復發的比例為25.9%、33.3%、48.1%。對比NSABP-B32的研究結果，ALN陰性行SLNB患者的10年ALN復發率僅為0.5%［8］，且ALN清掃術后的ALN復發患者，其臨床發生率同樣較低；而本研究中，單純腋窩淋巴結復發患者比例高，分析其原因為本中心早期開展前哨淋巴結活檢術存在檢出率及病理學上的低估。

根據不同術后病理分期和復發風險，約有5%～30%的乳腺癌患者在接受手術治療后會出現胸壁和區域淋巴結復發，其中約2/3的患者表現為孤立性復發［9］。Hsi等研究發現，在單純胸壁復發的患者中存在潛在可治愈的亞群，所以對初次復發患者進行全面的評估非常關鍵［10］。LRR的治療目的在于一方面有效地提高局部疾病控制率，另一方面盡可能地減少或延遲后續的遠處轉移的發生，因此，積極合理的局部治療是重要的治療原則，包括盡可能的手術切除和放射治療。但對于LRR患者是否首選手術治療，目前意見尚不統一。相關研究顯示，約45%的LRR乳腺癌患者會出現遠處轉移［11］。Cowen等［12］的研究指出，發生LRR的乳腺癌患者，其發生遠處轉移的風險比未出現LRR的要高2.5～4.4倍，更有Pisansky等認為，局部區域復發就是遠處轉移的標志［13］。因此，良好的局部病灶控制可以延長無遠處轉移時間，存在提高總生存率的可能。本回顧性研究發現，接受手術治療并于術中植入緩釋型5-FU的患者可明顯延長局部無進展時間（χ2=6.38，P=0.012），降低二次LRR風險，中位LRPFS為28個月，優于單純接受放射治療的患者。王岳等研究報告指出，乳腺癌術后LRR患者行R0切除術后再次放療，局部控制率可獲得明顯提高，與本研究結果一致［14］。曾有國內研究分析替吉奧聯合三維適形放療治療乳腺癌LRR，可顯著提高緩解率，指出替吉奧該類氟尿嘧啶衍生物存在增強放療臨床效果的可能［15］。本中心早期曾進行使用植入緩釋型5-FU在早期乳腺癌患者中進行間質化療的研究，證實其安全性及有效性，在維持局部化療、提高治療效果的同時，極少出現不良反應［6］。本研究結果提示植入緩釋型5-FU可提高乳腺癌LRR患者的局部病灶的控制效果，延長局部無進展生存期，為該類患者提供潛在治愈可能。

既往美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）曾有隨訪研究指出，乳腺癌LRR后是否接受放療對患者無遠處轉移生存期和局部復發后總生存期沒有顯著性差別，提示單純地提高局部控制率，不一定能改善總生存情況［16］。對比本研究隨訪結局，是否接受手術治療并未改善預后，兩組患者OS差異無統計學意義（χ2=0.031，P=0.860），與NSABP研究結果一致。但在CALOR研究中，探索局部治療基礎上聯合姑息化療的價值，其多因素分析發現無病間期和有無全身化療是影響DFS和OS的獨立預后因素，第一次證實在積極局部治療基礎上增加化療可以提高DFS甚至OS［17］。因此，合理的局部治療與全身治療結合，可以有效地提高無病生存間期，降低后續的遠處轉移并提高生存率。

綜上所述，針對乳腺癌術后LRR，在R0切除病灶的同時植入緩釋型5-FU，輔以鞏固放療，可有效提高局部病灶的控制效果，改善生活質量。本研究尚存在不足：首先，本研究為回顧性研究，數據收集不完善，大部分患者缺乏初治資料；其次，后續全身治療方案及放療記錄等分析不完善，混雜因素多。為取得進一步共識，仍需進行更多大規模、多中心的隨機分組研究。