肝切除術后腹腔熱灌注化療治療外生性破裂性肝癌的研究進展

何泳鑄，錢均霖，葉少煒，劉立文，何坤，黃銳欽，羅啟杰，彭鵬，胡澤民*

原發性肝癌是肝臟發病率最高的惡性腫瘤，其中以肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為主，占比為85%～90%，目前是我國第4位常見惡性腫瘤，高居惡性腫瘤致死病因第2位［1］。外生性HCC破裂可引起腹腔大出血，易導致出血性休克，病情進展快及兇險，是威脅生命的嚴重并發癥之一［2，3］。對于一般良好狀況的破裂性肝癌患者，肝切除術可作為其首選治療方法，不僅可以切除病灶控制出血，也可達到根治腫瘤的目的，是目前最有效的措施［4，5］。然而，破裂性肝癌預后差，即使術后2年的腫瘤復發率仍高達80.29%，遠遠高于腫瘤未破裂的患者［6，7］，特別是外生性破裂性肝癌，常常容易導致腹腔內播散種植，可達20%～33%［8，9］。國外的研究認為外生性破裂性肝癌大多發生于晚期肝癌患者，其可使癌細胞脫落導致腹腔內播散種植，即使通過手術治療也很難完全徹底清除腹腔內的所有游離癌細胞［10，11］。因此，外生性破裂性肝癌的患者術后仍有出現較高的腫瘤腹腔轉移率，而術后預防腹腔內種植轉移、提高遠期生存率成了臨床實踐中的關鍵難題。

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion，HIPEC）被譽為繼“手術、化療、放療和生物治療”后的第五種治療腫瘤的新方法，其主要通過腹腔內直接給予化療藥物，使殘余腫瘤病灶直接與高濃度化療液接觸，同時與對腫瘤細胞有明顯殺傷作用的熱療法相結合，能更強力地殺滅腹盆腔游離癌細胞，從而大大提高抗腫瘤效果［12，13］。既往研究表明，HIPEC在治療胃癌、結直腸癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、惡性腹膜間皮瘤、胰腺癌等腹腔惡性腫瘤腹膜轉移所致的腹膜癌及其并發的惡性腹水方面具有獨特的療效［13-16］。HIPEC運用于肝癌方面的治療方面較少，因肝癌常見于肝內轉移，特別是早期肝癌較少出現肝外腹腔轉移情況，常規僅予以外科手術切除等治療即可。Mehta等［17］及Tabrizian等［18］研究顯示HIPEC可使肝癌腹膜轉移的患者獲得良好預后，明確了其是一種安全有效的治療方法。然而，外生性破裂性肝癌可使癌細胞脫落擴散至整個腹腔，從而增加了腹腔內播散種植的風險，對關于外生性破裂性肝癌術后運用HIPEC預防腹腔轉移的研究極少，大多予以病例報道形式出現。何坤等［19］及何泳鑄等［20］研究發現HIPEC在外生性破裂性肝癌術后的患者中具有安全、防治腫瘤種植轉移、提高遠期生存率等優點。本文將結合國內外研究進展，肝癌破裂術后聯合HIPEC治療的機制及方法、有效性及安全性等方面進行闡述。

1 外生性破裂性肝癌術后HIPEC的原理及方法

對于外生性破裂性肝癌術后的患者，腹腔內種植轉移是腫瘤復發或轉移常見的方式。其具有多發、隱蔽及侵潤脾、胃、小腸及結直腸等其他重要臟器的特性，使得術后復發的患者再次手術治療效果差、根治性程度低，嚴重影響患者的生活質量和生存存活。腹腔內游離癌細胞數量與術后種植轉移密切相關，降低或完全殺滅腹腔內的癌細胞是有效減少腹腔種植轉移的重要途徑［21］。而根據既往研究表明外生性破裂性肝癌術后聯合HIPEC減少腹腔種植轉移的原理歸納于如下幾點：①因43℃和47℃持續1 h是分別使惡性腫瘤細胞和正常組織出現不可逆損害的臨界溫度值，故HIPEC可通過精準控制合適的溫度以熱效應直接殺死腫瘤細胞［22］；②HIPEC經腹腔直接化療藥物，可增加化療藥物與腫瘤細胞接觸的機會，最大程度地殺傷腹膜腫瘤細胞，減少系統化療引起的毒性反應，其中化療藥物不但可以被腹膜吸收進入體循環，還可通過覆蓋臟器的腹膜臟層被吸收進入門靜脈，預防和治療肝臟微轉移灶［10］；③HIPEC的熱療還可增強化療藥物的細胞毒作用，提高腫瘤組織對化療藥物的敏感性及滲透性等，增強熱效應和化療效應對抗腫瘤的作用［23］；④HIPEC通過持續的循環灌注對腹腔內起機械性沖刷作用，可腹腔內游離癌細胞和腹膜微小轉移病灶［22］；⑤HIPEC熱效應還可通過激活熱休克蛋白的方式，誘發自身免疫系統產生抗腫瘤效應［24］。

此外，關于外生性破裂性肝癌術后聯合HIPEC的方法可歸納如以下幾點：①手術結束后放置引流管道并關閉腹腔后行灌注治療；②肝膽惡性腫瘤在HIPEC的化療藥物可選用洛鉑、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、表柔比星和吉西他濱等等；③開始的時機：術后約24小時；④灌注溫度：（43±0.1）℃；⑤灌注時間和次數：灌注時間60～90 min，一般為60 min，多次HIPEC時，每次治療間隔24 h，一般為2次，根據患者情況可適量增加至3～5次；⑥灌注液容量：灌注液體為滅菌注射用水或生理鹽水，有效灌注液一般為3～4 L，以充盈腹腔和循環通暢為原則；⑦循環泵流量：400～600 mL/min［13］。其中，對HIPEC的化療藥物的選擇是重要的環節，可根據患者既往病史、疾病種類和藥物特性，選擇腫瘤組織穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、與熱效應有協同作用、腹膜刺激性小、對腫瘤有效的藥物。同時，根據手術后的肝癌的不同病理類型對HIPEC的化療藥物的選擇也有參考意義。據研究表明，其中的洛鉑具有抗瘤譜廣、抗腫瘤活性強、水溶性強及毒副作用低等特點，而且對肝細胞癌有較強的殺傷能力，筆者認為其可作為治療外生性破裂性肝癌患者腹腔熱灌注化療的優先選擇藥物之一［25，26］。

2 外生性破裂性肝癌術后HIPEC的并發癥及安全性分析

HIPEC是否會增加惡性腫瘤術后的并發癥一直都是研究的熱點，而其應用于外生性破裂性肝癌患者肝癌根治術后的并發癥及安全性值得我們關注。保證HIPEC操作前、中、后安全的準備：①手術切除術后的患者在HIPEC術前均需保持禁食狀態，嚴密觀察生命體征變化，需保證每個患者在手術后的一般狀態良好；②術后進行檢查保證患者的各項功能指標在接受范圍之內；③每個患者行HIPEC均在重癥監護室（ICU）進行，便于治療過程中全程進行心電監護、血氧飽和度等監測，防止術中出現嚴重意外時可以及時搶救；④操作過程需有麻醉醫生根據患者身體狀況進行綜合評估給予鎮靜止痛和適當補液；⑤若操作過程中，患者出現如疼痛劇烈、血氧過低、心動過速等情況，需及時停止操作，需重新評估患者狀態是否繼續操作；⑥治療結束停止儀器運轉使剩余灌注液體自然引出，并需在ICU停留1小時以上嚴密觀察患者的生命體征平穩后，才返回普通病房繼續觀察，并根據患者具體情況給予對癥處理。

此外，回顧既往早期的文獻，關于HIPEC相關并發癥相對較多，其安全性受到廣泛的質疑，這些都可能與早期實施的方法及技術的不夠成熟、設備的不夠完善等等息息相關。根據Glehen等［27］研究統計1989～2007年手術聯合HIPEC治療的胃癌患者的嚴重并發癥發生率和病死率分別為27.8%和6.5%，其中消化道漏發生率高達15.9%。然而，自1980年Spratt等首次報道以來，HIPEC的技術不斷完善，從簡單的灌注液加熱后直接灌入法、腹腔灌注液內生場持續加熱灌注法、恒溫水浴箱或微波持續升溫灌注法，直到現在的高精度持續循環熱灌注化療法已經可確保腹腔內溫度恒定在設定的治療溫度［28，29］。近年來的Berger等［30］研究報道出HIPEC治療的術后早期并發癥發生率與病死率分別為20.4%、2.6%，可見其并發癥發生率和病死率逐漸降低，其中消化道漏、腸梗阻等嚴重并發癥出現也明顯較之前減少，已在可接受范圍內。

另一方面，在腹腔熱灌注化療同時也不能忽略化療藥物所相關的并發癥。化療藥物的運用使用常常會導致局部或全身藥物反應，如骨髓抑制、胃腸道反應、化學性腹膜炎、粘連性腸梗阻等［31］。然而，據Schwarz等［32］研究報道，HIPEC的化療藥物既在腹腔內維持較高藥物濃度增加了藥物對腹膜表面轉移癌的直接細胞毒性作用，而又在血漿內保持低濃度且在腹腔內可被快速清除減輕了全身毒副作用。何泳鑄等［20］研究發現53例破裂性肝癌的患者中，行單純手術治療與手術聯合術后腹腔熱灌注化療的術后住院時間及并發癥的發生率并無明顯統計學差異，且僅在腹腔熱灌注化療操作中出現惡心、嘔吐、乏力、出汗、腹痛、腹脹等輕微副作用以及灌注后出現的胸腔積液和腹腔積液，這些情況均予以對癥處理后好轉。由此可見，目前HIPEC在破裂性肝癌術后的應用已可實現HIPEC技術安全有效的最大化。

3 “肝切除術+HIPEC”治療模式的有效性

既往早期的研究表明，HIPEC多用于進展性胃癌術后預防胃癌腹膜復發的應用，結果發現術后聯合HIPEC較單純手術治療的患者的腹膜復發率更低，生存率更高。隨后越來越多的學者發現，HIPEC不僅僅可應用于胃癌術后預防腹腔轉移，而在各種惡性腫瘤的術后清除或殺滅腹腔殘存游離腫瘤細胞具有很好的輔助治療作用［13-16］。其中，2019年的中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用的專家共識更是提出了HIPEC治療適用于肝癌引起的腹膜腫瘤，可見HIPEC在肝膽惡性腫瘤的輔助治療受到了國內專家的廣泛認可［13］。

另一方面，多項研究證實肝癌破裂出血患者的手術切除率為12.5%～59.3%，R0切除率達81%～88%，顯示出肝切除在肝癌破裂出血患者中不可替代性的地位［13］。然而，Zhu等［9］和Yang等［8］研究報道肝癌破裂出血術后的隨訪發現患者的1、3和5年的總體生存率也僅僅是57.1%、19.0%和7.6%，且仍約20%～33%發生腹腔內種植轉移。此外，Mehta等［17］研究報道HIPEC在治療肝癌腹膜轉移的患者的3年、5年總生存率可達88.9%和49.4%，這證實了HIPEC使患者有機會獲得良好的預后，是一種可行的治療肝細胞癌合并腹膜轉移的選擇。同時，何泳鑄等［20］研究也發現在破裂性肝癌患者中，肝切除術聯合術后HIPEC、單純肝切除在6、12、18、24個月無瘤生存率分別為75.75%、63.10%、57.10%、51.10%和43.57%、35.00%、33.34%、31.69%，可見肝切除術聯合術后HIPEC可使得肝癌破裂出血的患者獲得良好的療效。

4 總結

目前關于HIPEC在破裂性肝癌術后的應用多為方法介紹或臨床療效的回顧性分析，缺乏嚴謹的循證醫學方法進行科研設計。其次，外生性破裂性肝癌術后聯合HIPEC仍然缺少一套標準的流程，對于灌注速度、灌注時間的長短、灌注藥物的選擇、灌注次數及間隔時間等，這還需要通過進一步的前瞻性臨床試驗結果來最終確定。希望在未來隨著醫學技術的迅猛發展，HIPEC應用于外生性破裂性肝癌術后的安全性及有效性能得到最大限度的實現。同時，越來越多的前瞻性研究可提供更多的理論支持和應用技術指導，甚至制定HIPEC在肝癌破裂出血術后的臨床應用技術標準。總而言之，HIPEC將熱療、化療和灌注治療三者結合，可在術后早期有效清除或殺滅游離癌細胞，是預防肝癌破裂出血術后的腹膜轉移復發的潛在治療方法，有著廣闊的臨床應用前景。