甲狀腺腫瘤精準診治研究進展

張乘，羅定遠，黎洪浩

甲狀腺癌是最常見內分泌惡性腫瘤，我國甲狀腺癌的發病率呈上升趨勢，是近年來增長速度最快的惡性腫瘤［1-3］。甲狀腺癌根據起源及分化程度可分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）、低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）和未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），DTC包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，FTC）和罕見亞型Hürthle（嗜酸細胞）細胞甲狀腺癌［4-9］。各種類型或同一類型的不同亞型的甲狀腺癌惡性程度不同，治療方式和預后也不盡相同。分化型甲狀腺癌最常見，約占甲狀腺惡性腫瘤的90%，絕大部分患者預后較好，但是也有部分分化型甲狀腺癌患者在發病早期就已經出現局部器官侵犯，頸部淋巴轉移或遠處器官轉移，嚴重影響患者生存期和術后生活質量［10］。因此，如何來精準鑒別甲狀腺腫瘤的良惡性和如何來評估腫瘤惡性程度具有重要意義。

隨著精準醫療時代的到來，甲狀腺癌分子機制研究的深入，從基因變異層面認識甲狀腺癌的本質，精準地識別甲狀腺腫瘤的良惡性及評估甲狀腺癌的風險分層已成為可能，這將極大提高甲狀腺腫瘤的診治的精準化程度［11］。2015年版美國甲狀腺協會（ATA）《成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌管理指南》提出基因變異檢測可以提高不明確甲狀腺結節診斷的準確性［12］。

1 甲狀腺腫瘤的診斷

從甲狀腺癌的確診至今，甲狀腺腫瘤的診治經歷了一個漫長的發展過程。甲狀腺癌的神秘面紗隨著科學技術的不斷進步已逐步被揭開。目前甲狀腺超聲是用于診斷甲狀腺腫瘤和初步癌癥風險分層的最主要工具，它可以作為臨床醫生下一步診療計劃的依據［13］。超聲引導下細針穿刺活檢（US-FNAB）：是在甲狀腺超聲的輔助下，利用細針對甲狀腺可疑結節進行穿刺，將獲取的目標細胞成分通過鏡下細胞學診斷進行判斷，目前已廣泛應用在甲狀腺腫瘤臨床診治工作中。在2018年版的我國國家衛生健康委員會制定的《甲狀腺癌診療規范》［14］中超聲引導下細針穿刺活檢被推薦作為進一步明確甲狀腺結節良惡性的診斷方法。

隨著人們體檢意識的增強、甲狀腺超聲的普及，更得益于US-FNAB等技術在甲狀腺癌診療工作中的應用，甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC；＜1 cm）的診斷能力較前明顯提升。國外有研究表明，過去30年時間里分化型甲狀腺癌的發病率增加了3倍，這主要是因為甲狀腺微小乳頭狀癌確診能力已經提升到了一定水平［9，15，16］。此外，頸部CT［17］、MRI及PET-CT在評估甲狀腺癌原發灶范圍，局部侵犯、遠處轉移情況以及確定手術范圍等方面也給予了臨床醫生很多幫助。

2 甲狀腺腫瘤的基因檢測

目前已廣泛應用于臨床的甲狀腺腫瘤診斷方法，如甲狀腺超聲、甲狀腺同位素成像、CT、MRI及PET-CT、US-FNAB等檢查，能夠診斷大多數甲狀腺腫瘤的良惡性，但是精準性仍有待提高，如在甲狀腺細胞病理報告系統TBS［18］中，有一類細胞被定義為意義不明確的細胞不典型病變/濾泡性病變（AUS/FLUS），此種病例便是細胞診斷學的瓶頸，亟需進一步在分子層面對患者進行診斷。

從BRAF基因突變首次在甲狀腺癌患者中的發現至今已有二十余年［19-21］歷程，人們在不斷的甲狀腺腫瘤診療實踐中獲得了豐富的經驗，認為BRAF基因突變對甲狀腺惡性腫瘤具有很強的特異性。最新研究結果表明，甲狀腺癌還常涉及到一些其他基因突變，如：TERT、BRAF、PAX8/PPARγ、RAS和RET/PTC，在甲狀腺結節中發現這些突變可以提示惡性腫瘤，并有助于改善大部分細胞學不確定患者的臨床管理［22］，因此基因檢測已經由單基因時代進入到多基因時代。最新版本的Bethesda甲狀腺細胞病理報告系統［18］已經將基因檢測作為細胞病理學評估的輔助手段之一。

3 甲狀腺腫瘤的精準治療

目前甲狀腺癌的治療已不再局限于傳統意義上的手術治療。基于更加精準的綜合臨床診斷能力的提升，大量的個體化的甲狀腺腫瘤治療的新技術不斷涌現。

3.1 超聲引導下經皮介入消融術

在精準醫學時代，疾病的治療在不斷地向微創、美觀發展。超聲引導下經皮介入治療就是新興起來的甲狀腺腫瘤治療方式。超聲引導下經皮介入治療包括微波消融、射頻消融、乙醇消融和激光消融。其基本原理是使甲狀腺腫物凝固壞死、纖維化，相較手術而言，超聲引導下甲狀腺腫瘤消融術更加安全、創傷更小，患者術后甲狀腺功能基本不受影響。此外，手術傷口小，可以保持患者頸部的美觀。近日由Giovanni等［23］，最新提供的一組由171名患者入組的超聲引導下經皮激光消融良性甲狀腺結節術后10年隨訪結果再次驗證了其安全性和可靠性。某些研究機構目前將微波消融及射頻消融技術應用于甲狀腺微小乳頭狀癌，并進行了一系列臨床研究。2019的一項回顧性研究表明，低功率（20 W）超聲引導下射頻消融術對于甲狀腺微小乳頭狀癌患者是安全有效的［24］，但其樣本量并不可觀，且入組條件尚未完全成熟。一項由梅奧診所贊助的臨床試驗［ClinicalTrials.gov identifier：NCT04129411］正在積極招募以研究超聲引導下射頻消融在甲狀腺微小乳頭狀癌中的療效［12］。超聲引導下射頻消融術在甲狀腺微小乳頭狀癌中的應用仍存在較大爭議，相信在精準醫學輔助下，更詳細的評估患者腫瘤惡性程度前提下，超聲引導下射頻消融術可發揮更大作用。此外，2021年歐洲甲狀腺協會和歐洲心血管和介入放射學會臨床實踐指南提出［12］，超聲引導下經皮介入消融術同樣適用于難治性、局部復發或轉移且無法或較難行再次手術治療的患者。

3.2 靶向治療

雖然大部分甲狀腺癌患者通過傳統的治療方案可以得到良好的效果，但目前對于侵襲性強及晚期甲狀腺癌仍缺少有效的治療手段。分子靶向藥物治療是晚期甲狀腺癌治療的方向之一。第一代靶向藥物已經開始應用于臨床，主要作用機理是以不同的形式抑制酪氨酸激酶或酪氨酸激酶受體，統稱為TKIs。其中包括，主要用于治療晚期或碘131難治性分化型甲狀腺癌倫伐替尼［26］和索拉非尼［27］，和用于治療甲狀腺髓樣癌凡德他尼［28］和卡博替尼［29］，最終獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲醫療機構（EMA）的批準。第一代TKIs能夠抑制特定的癌基因改變，但它們也對其他幾種TKR起作用，因此特異性相對較差，且會因此產生藥物的不良反應。最近已經開發出專門作用于特定致癌基因的第二代TKI。其中拉羅替尼［30］、恩曲替尼［31］、塞爾帕替尼［32］和普雷西替尼［33］四種藥物已獲得FDA批準并正在EMA評估中。國內首個用于治療甲狀腺髓樣癌的國產靶向藥物安羅替尼［34］近日也獲批上市并納入醫保。安羅替尼也是屬于多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，通過同時阻斷VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit來抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖［35］。近期開展的“安羅替尼在局部晚期或轉移性MTC患者應用的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照ⅡB期試驗”取得可觀數據［34］，該項研究共入組了91名甲狀腺髓樣癌患者，安羅替尼組的無進展生存期比安慰劑組顯著延長。這是第一個專門針對亞洲人群甲狀腺髓樣癌患者設計的對照臨床試驗，對我國甲狀腺髓樣癌患者治療意義重大。

4 小結

單純的判斷甲狀腺腫瘤的良惡性仍是臨床工作中的重中之重，但是已不再能完全滿足臨床需求。在精準醫學時代，從細胞及分子層面進一步確定甲狀腺腫瘤的惡性程度，進而得到更精準化、個體化的治療已成為可能。甲狀腺腫瘤精準診治理念是現在及將來個體化診治的大趨勢。