肝內(nèi)膽管癌淋巴結(jié)清掃的熱點與爭議

林志文，劉紅枝，曾永毅

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率不斷增加，發(fā)病人數(shù)占全球所有原發(fā)性肝癌的10%～15%［1］。因發(fā)病隱匿、早期癥狀不典型，ICC患者就診時多屬中晚期，預(yù)后較差。根治性手術(shù)切除是ICC可能治愈的唯一手段，其5年生存率為20%～35%，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達67%［2］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC患者根治術(shù)預(yù)后不良的最重要因素之一，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達30%～50%［3］。與其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤不同，淋巴結(jié)清掃在ICC治療中的價值目前仍存在爭議，其中淋巴結(jié)清掃與否、清掃范圍與方式，以及清掃的意義和價值更是當下研究的熱點。本文就肝內(nèi)膽管癌淋巴結(jié)清掃的熱點與爭議進行討論。

1 ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移路徑

肝臟是分泌淋巴液的主要器官，肝臟淋巴系統(tǒng)可分為深部和淺層淋巴系統(tǒng)［4］。深部淋巴系統(tǒng)包括門靜脈和肝靜脈兩部分，肝臟淋巴形成12～15支淋巴管在肝門部與門靜脈、肝動脈及膽管一起進入Glisson鞘，此系統(tǒng)引流80%以上的肝淋巴液，出肝后的淋巴液可以流經(jīng)肝門淋巴結(jié)和胰腺周圍淋巴結(jié)［5］，并繼續(xù)引流至腸系膜上動脈淋巴結(jié)，腹腔干淋巴結(jié)，最終通過主動脈旁淋巴結(jié)與乳糜池連接。淺表淋巴系統(tǒng)則由肝臟的臟面和膈面兩部分組成。肝臟膈面的淺表淋巴系統(tǒng)通常沿著雙側(cè)冠狀韌帶、雙側(cè)三角韌帶和鐮狀韌帶引流，肝淋巴液通過膈上淋巴結(jié)、心包周圍淋巴結(jié)，也可經(jīng)胃小彎和食道旁淋巴結(jié)引流到后縱膈淋巴結(jié)，還有部分通過左、右膈動脈流入腹主動脈旁淋巴結(jié)，最后進入胸導(dǎo)管。臟面的淺淋巴系統(tǒng)大部分淋巴引流與門靜脈淋巴系統(tǒng)引流一致。

日本肝癌學(xué)會（Liver Cancer Study Group of Japan，LCSGJ）［6］根據(jù)腫瘤部位把ICC的區(qū)域淋巴結(jié)分為三站：如果ICC位于左肝，第一站淋巴結(jié)為12組、1組 和3組，第 二 站 為7組、8組、9組 和13組，第三站為14組和16組；如果ICC位于右肝，第一站淋巴結(jié)為12組，第二站為7組、8組、9組和13組，第三站為1組、3組、14組和16組。AJCC第8版TNM分期［7］對區(qū)域淋巴結(jié)定義如下：原發(fā)于左半肝的腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)包括膈下淋巴結(jié)、肝門部淋巴結(jié)以及肝胃韌帶淋巴結(jié)；原發(fā)于右半肝的腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)包括肝門部淋巴結(jié)、十二指腸周圍淋巴結(jié)和胰腺周圍淋巴結(jié)。

2 ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后影響

本團隊前期研究及其他多項研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肝內(nèi)膽管癌預(yù)后不良的重要因素［8］。不同于肝外膽管癌，AJCC分期未對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進一步細分為N1與N2。有研究表明陽性淋巴結(jié)≥3個的患者預(yù)后顯著差于陽性淋巴結(jié)＜3個的患者［9］。Zhang等人［10］對淋巴結(jié)數(shù)量和位置進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量與ICC患者的預(yù)后相關(guān)。此外，陽性淋巴結(jié)比例在區(qū)分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后中顯示了較好的區(qū)分度，LNR是指清掃的淋巴結(jié)中陽性淋巴結(jié)所占的比例，LODDS是指淋巴結(jié)陽性數(shù)和陰性數(shù)的比值對數(shù)。陳晨等［11］研究表明LODDS可作為ICC的最佳預(yù)后淋巴結(jié)分期指標，是根治性切除術(shù)后生存的獨立危險因素。同時，Ma等人［12］發(fā)現(xiàn)LNR也可以作為一個獨立的預(yù)測因子預(yù)測ICC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及遠期生存。

3 ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前診斷與風(fēng)險預(yù)測

ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷主要依賴B超、CT、MRI及PET-CT等影像學(xué)檢查，根據(jù)淋巴結(jié)的短徑、縱橫比、包膜是否完整等形態(tài)學(xué)來判斷是否發(fā)生轉(zhuǎn)移［13］，但影像學(xué)檢查均不能作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標準。肝臟增強CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感度和特異度分別為40%～50%及77%～92%［4］，MRI較增強CT低，對ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感度、特異度分別為50.0%及83.3%［14］。PET-CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度相對較高，分別為52%和92%，診斷ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力要優(yōu)于CT和MRI［15］。雖然PET-CT在鑒別ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比CT或MRI更敏感，但其適用范圍有限［16］，而且價格昂貴，很難普及。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲彈性成像技術(shù)彌補了常規(guī)超聲不能反映組織硬度信息的不足，在鑒別疾病良惡性方面發(fā)揮出重要作用，其鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為88%，特異度為85%［17］。內(nèi)鏡超聲（EUS）對胃周淋巴結(jié)和胰腺周圍淋巴結(jié)診斷的靈敏度和特異度較強，其聯(lián)合淋巴結(jié)活檢是診斷ICC病人惡性區(qū)域淋巴結(jié)的一種有效的術(shù)前診斷方法［18］，但因為有創(chuàng)檢查、具有穿刺針道轉(zhuǎn)移的風(fēng)險且費用較貴限制了臨床應(yīng)用。所以增強CT和內(nèi)鏡超聲性價比較高、可行性較強，可以用于常規(guī)檢查，但術(shù)前判斷ICC是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需要多方面多因素并結(jié)合臨床進行綜合評估。

近年來，影像學(xué)特征、腫瘤標志物、影像組學(xué)及機器學(xué)習(xí)等新指標與新技術(shù)在ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測領(lǐng)域展現(xiàn)了較強的預(yù)測能力。於雷等人［19］研究發(fā)現(xiàn)LNM與乙型肝炎病毒陽性、血清CA19-9、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、微血管侵犯、TNM分期、中性粒細胞/淋巴細胞比值顯著相關(guān)。Meng等人［20］通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)血清CA19-9，腫瘤原發(fā)部位，淋巴結(jié)大小，腫瘤的分型是術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素，并構(gòu)建了列線圖模型來預(yù)測肝內(nèi)膽管癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。王學(xué)浩院士團隊［21］首次利用Lasso回歸篩選CT影像組學(xué)特征用于術(shù)前預(yù)測ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，模型曲線下面積（AUC）達0.8921。鄭樹森院士團隊［22］利用MRI影像組學(xué)特征聯(lián)合CA199及術(shù)前MRI影像淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征構(gòu)建了列線圖模型，模型AUC達0.870。這些風(fēng)險預(yù)測模型有望提升ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準確性，從而為ICC淋巴結(jié)清掃提供依據(jù)。但多數(shù)ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型未進行大規(guī)模外部驗證，其準確性與外推性仍有待于進一步驗證。

4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性ICC行淋巴結(jié)清掃的價值

首先，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC患者是否要進行手術(shù)治療目前存在爭議。部分學(xué)者認為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后很差，手術(shù)切除與單獨化療相比并沒有提升患者遠期預(yù)后［23］。2014年歐洲肝病學(xué)會（EASL）［24］發(fā)布的ICC指南提出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進展期ICC患者不適宜手術(shù)切除。但也有研究表明對病理診斷為淋巴結(jié)陽性的患者手術(shù)治療較化療相比可明顯改善預(yù)后。美國肝膽胰協(xié)會（AHPBA）2015版指南及NCCN指南將超過肝門部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移認為是手術(shù)禁忌癥，而局限于肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC是手術(shù)的相對禁忌癥［25］。

其次，淋巴結(jié)清掃是否改善淋巴結(jié)陽性患者遠期預(yù)后仍不明確。支持觀點認為淋巴結(jié)清掃可以給特定患者提供長期生存的機會，同時多學(xué)科綜合治療模式能夠篩選適合手術(shù)患者并有效延長淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存時間［26］。Nakagawa研究表明［27］淋巴結(jié)清掃可以使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少于2個的患者獲益。Tomoaki等［28］研究也顯示通過多學(xué)科綜合治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC患者可以使其中位無病生存時間及總生存時間延長。Dong等［29］研究發(fā)現(xiàn)，孤立性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者，行淋巴結(jié)清掃的中位生存率比姑息性切除要高。一項韓國及日本的多中心研究［30］結(jié)果顯示淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥4枚對淋巴結(jié)陽性數(shù)＜4枚者具有明顯改善預(yù)后的作用。

反對清掃的學(xué)者則認為淋巴結(jié)清掃不能使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者獲益，Zhou等［31］研究顯示淋巴結(jié)清掃對ICC病人術(shù)后生存并無獲益，而且淋巴結(jié)清掃明顯增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。另外，ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有其特殊性，ICC患者淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移時，往往不會局限在第一站的淋巴結(jié)。Shimada等［32］研究發(fā)現(xiàn)在接受淋巴清掃手術(shù)的24例淋巴結(jié)陽性的患者中，除了3例患者淋巴轉(zhuǎn)移局限在第一站，其余的均同時存在第二站或第三站轉(zhuǎn)移。另外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能出現(xiàn)跳躍轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。Nozaki等［33］發(fā)現(xiàn)在12例腫瘤原發(fā)于左肝的ICC患者中，50%的ICC患者無第一站的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但卻出現(xiàn)了第二站的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性ICC行淋巴結(jié)清掃的價值

術(shù)前無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC患者是否需要清掃淋巴結(jié)仍有很大爭議。支持清掃的理由包括以下幾點：①預(yù)防性淋巴結(jié)清掃可延長ICC患者生存時間，改善患者遠期預(yù)后。Yoh等［34］將淋巴結(jié)陰性ICC患者經(jīng)傾向性評分匹配后發(fā)現(xiàn)與單純肝切除患者相比，加行淋巴結(jié)清掃組患者3年、5年總存活率和無病生存率更高。本團隊近期研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性ICC行淋巴結(jié)清掃可能改善部分患者的遠期預(yù)后［35］。②影像學(xué)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準確率低，部分術(shù)前淋巴結(jié)陰性的ICC患者可能存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移［36］。一項國際多中心研究對747例術(shù)前陰性淋巴結(jié)ICC患者進行分析發(fā)現(xiàn)，282例行淋巴結(jié)清掃患者中71例（25.2%）經(jīng)病理證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由本中心牽頭的ICC多中心回顧性研究同樣顯示，40.6%的術(shù)前陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者經(jīng)清掃后病理證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［35］。③近年來輔助治療研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者可能通過術(shù)后放化療等改善預(yù)后，而預(yù)防性淋巴結(jié)清掃有助于減少Nx患者、明確淋巴結(jié)分期，為臨床治療決策提供依據(jù)［37］。而反對清掃理由主要是以下幾點：①ICC術(shù)后復(fù)發(fā)最常見部位為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，一項國際多中心回顧性研究對607例術(shù)后復(fù)發(fā)ICC患者進行分析［38］，發(fā)現(xiàn)ICC復(fù)發(fā)主要為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)僅占一小部分（7.6%）。②國內(nèi)兩項研究結(jié)果指出［39，40］預(yù)防性淋巴結(jié)清掃并不能改善此類患者預(yù)后。③淋巴結(jié)清掃組可能增加術(shù)后并發(fā)癥、增加住院時間。

6 ICC淋巴結(jié)清掃范圍、數(shù)量和方式的預(yù)后影響

NCCN指南［41］、CSCO專家共識、AHPBA專家共識及ESAL指南等均建議在ICC手術(shù)中常規(guī)行肝門部淋巴結(jié)清掃，但就是否擴大清掃范圍仍存在爭議。NCCN建議對肝門部淋巴結(jié)常規(guī)清掃，但對擴大清掃未做推薦。AHPBA專家共識［25］建議常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)和肝動脈周圍淋巴結(jié)，原發(fā)于右半肝ICC患者要清掃胰后淋巴結(jié)，原發(fā)于左半肝ICC患者要清掃胃賁門部和小彎側(cè)周邊淋巴結(jié)。CSCO專家共識［42］建議的區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸、肝動脈和胰頭周圍。ICC中國專家共識［43］建議，原發(fā)于肝左葉的腫瘤要清掃肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)；原發(fā)于肝右葉的腫瘤要清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。Kim等［44］的研究建議原發(fā)于右半肝腫瘤處理要清掃肝十二指腸韌帶區(qū)外，還要清掃肝總動脈周圍、腹腔干周圍淋巴結(jié)；原發(fā)腫瘤位于左半肝則要進一步清掃小網(wǎng)膜及胃左動脈周圍淋巴結(jié)。但Choi等［45］對納入的64例ICC患者中，30例行擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擴大清掃與常規(guī)清掃相比預(yù)后無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

至于淋巴結(jié)清掃的數(shù)目，AJCC第八版和CSCO2019年版膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識都建議切除至少6個淋巴結(jié)用于淋巴結(jié)分期。Kang等［30］發(fā)現(xiàn)清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥4個的ICC患者生存時間高于清掃淋巴結(jié)＜4個的ICC患者。Kim等人［46］通過使用貝葉斯-威布爾模型來確定ICC所需的最小清掃淋巴結(jié)數(shù)量為5個。Brauer等［47］通過對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的回顧性分析中，采用最大卡方檢驗表明清掃的淋巴結(jié)數(shù)目≥3個是肝內(nèi)膽管癌淋巴結(jié)清掃范圍的最佳閾值。

隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌的比例逐年上升，腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃的研究也變得越來越熱門。近期一項基于美國NCDB數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性研究及多項meta分析結(jié)果顯示：腹腔鏡ICC淋巴結(jié)清掃比例較開腹手術(shù)比例低、檢出數(shù)量少［48-49］。本團隊前期回顧性研究發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌行腹腔鏡肝切除術(shù)中區(qū)域淋巴結(jié)清掃安全可行，但淋巴結(jié)en-bloc清掃困難，尤其是胰后、腹腔干根部淋巴結(jié)，因此需要嚴格地選擇病例以及要求主刀醫(yī)師具有豐富的腹腔鏡肝切除術(shù)經(jīng)驗［50］。此外，張軍等［51］研究發(fā)現(xiàn)ICC淋巴結(jié)清掃采用整塊融合淋巴結(jié)清掃與淋巴結(jié)單個取樣清掃相比，更不容易遺漏直徑較小、不易發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)，從而增加術(shù)后淋巴結(jié)送檢數(shù)目并提高患者術(shù)后生存率。

7 ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對其他治療的預(yù)后影響

切緣狀態(tài)及切緣距離是影響ICC預(yù)后的重要外科因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否影響切緣對預(yù)后的影響也是近年來的研究重點。近期研究報道表明［52］，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者，切緣陽性是一個重要的預(yù)后因素，而對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者而言，切緣陽性對預(yù)后的影響相對不再重要。Watanabe等人［53］發(fā)現(xiàn)對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者，獲得較大手術(shù)切緣所需的手術(shù)技術(shù)可能會導(dǎo)致出血或肝功能衰竭等并發(fā)癥增加，因此當術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒有必要擴大手術(shù)切緣，但對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者，隨著手術(shù)切緣寬度的增加，這類患者的RFS和OS更好。Farges等人［54］也得到了相似的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者中，切緣寬度與預(yù)后呈線性相關(guān)，并且10 mm可被認為是安全的手術(shù)切緣。

肝內(nèi)膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對輔助治療也有重要意義。Altman等［55］分析了2000年到2014年1223名ICC手術(shù)切除的患者，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性患者化療的使用率從32%增加到57%～62%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者中，未接受化療的患者中位總生存期為19個月，接受化療的患者為23個月，而對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者，接受化療的中位總生存期沒有顯著改善，說明在淋巴結(jié)陽性的ICC患者中，輔助化療是降低死亡風(fēng)險比的重要因素之一。Ke等［56］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)化療、TACE、放化療等輔助治療對切除術(shù)后的ICC患者，尤其是切緣陽性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者，均有益處。本團隊前期分析也發(fā)現(xiàn)術(shù)后TACE或輔助放化療等治療對淋巴結(jié)陽性患者可能會帶來潛在的生存獲益［57-58］。

8 結(jié)語

根治性手術(shù)切除被認為是ICC患者可能治愈的唯一方法，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手術(shù)預(yù)后重要的因素之一。ICC淋巴結(jié)清掃一直存在爭議，而現(xiàn)有結(jié)論大多數(shù)基于單中心研究，且多為回顧性研究，可能存在較大偏倚，未來可能需要多中心、大樣本前瞻性隨機研究來解決目前臨床爭議，同時應(yīng)結(jié)合多種術(shù)前檢查手段，完善相關(guān)檢查資料來建立預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型。隨著多學(xué)科技術(shù)的發(fā)展，相信多學(xué)科綜合治療以及個體化精準治療會在未來給ICC的治療帶來更大的進步。