吉西他濱膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的療效及血清VEGF的影響

王龍，王健，佟發春，翟成喜，劉昀瓚，鄧仁強，王彬

膀胱癌是泌尿外科常見的腫瘤之一，國內發病率為5.80/10萬，其中較常見的是移行細胞癌［1］。據報道，約70%～80%的膀胱癌患者是淺表腫瘤，僅局限于粘膜及黏膜下層，不侵及肌層［2］。目前TURBt是NMIBC的首選手術方式，但術后仍存在40%～80%的病人腫瘤復發，20%～30%的病人轉變為進展期膀胱癌，需行進一步診療［3］。進展期中高危膀胱癌術后卡介苗（BCG）膀胱灌注是最常用的治療方法，BCG膀胱內治療并非無害，它常與排尿困難、尿頻和系統性肺結核等毒性反應有關［4］。因此，仍然需要繼續研究具有抗腫瘤活性和藥代動力學特征的新的化療方案，以適合區域治療。GEM是一種新型化療藥物，對多種實體瘤具有抗腫瘤活性，本研究旨在探討GEM膀胱灌注治療NMIBC的療效及血清VEGF的影響，為臨床治療提供相關參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2015年1月-2019年6月在玉溪市人民醫院接受TURBt治療的132例NMIBC患者為研究對象。其中男91例，女41例；年齡38～86歲，平均（61.36±7.86）歲；Ta期12例；T1期63例；G1期37例，G2期14例，G3期6例。納入標準：①術后病理證實非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌；②隨訪資料完整；③患者、家屬或委托人知曉本研究并簽署責任同意書。排除標準：①GEM或THP過敏史的患者；②患者存在重要器官嚴重功能障礙；③合并有其他臟器或組織腫瘤的患者。將患者分為GEM組和THP組，每組均為66例，GEM組男48例，女18例，年齡（60.29±8.13）歲；單發36例，多發（腫瘤數≥2處）30例；Ta期5例；T1期33例；G1期19例，G2期9例，G3期2例。THP組男43例，女23例；年齡（59.18±7.6）歲；單發39例，多發27例；Ta期7例；T1期30例；G1期18例，G2期5例，G3期4例。兩組在性別、年齡、腫瘤分級及分期等數據比較差異均無統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者基本情況及腫瘤分期、分級比較

1.2 膀胱灌注方法

兩組病人均行TURBt，GEM組術后采用1000 mg GEM+50 mL生理鹽水進行治療，THP組術后采用50 mg THP+50 mL生理鹽水。病人每15 min改變一次體位，在膀胱內留存0.5 h后排空。1～8周每周治療1次，后續每月治療1次，治療時間持續1年。

1.3 評價標準

術后分別于膀胱灌注治療后3個月、半年、9個月、1年行膀胱鏡檢確認是否復發，若存在可疑病灶，則取材活檢以明確其性質。隨訪期間內記錄患者尿路刺激征、血尿等特殊情形。分別在灌注前、灌注后0.5年及1年抽取4 mL空腹靜脈血，選擇ELISA法檢測GEM組和THP組血清VEGF水平。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組復發情況比較

GEM組17例腫瘤復發，再次手術病理結果顯示，12例為NMIBC，5例為MIBC；THP組26例腫瘤復發，再次手術病理結果顯示，20例為NMIBC，6例為MIBC。GEM組復發時間明顯長于THP組（9.28±1.23）個月vs.（6.53±2.19）個月，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），且腫瘤復發率低于THP組（P＜0.05）。

2.2 兩組患者不良反應的比較

GEM組灌注12次后出現尿頻、尿急、尿痛的尿路刺激征12例（18.19%），血尿7例（10.60%）；THP組灌注10次后出現尿頻、尿急、尿痛的尿路刺激征14例（21.20%），血尿10例（15.16%）；上述不良反應予以抗感染、止血等對癥處理。兩組不良反應發生情況對比無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療預后情況及不良反應情況比較

2.3 兩組患者血清VEGF比較

灌注 前，GEM組和THP組血清VEGF比較無統計學意義（P＞0.05）；灌注后0.5、1年，GEM組和THP組血清VEGF較灌注前均減少，灌注后1年GEM組和THP組血清VEGF較灌注后0.5年均明顯降低，且GEM組灌注后0.5、1年血清VEGF均明顯低于THP組（P＜0.05）。

3 討論

膀胱癌是一種常見的尿路上皮癌，其中NMIBC約占80%，浸潤性癌約為20%［5］。目前治療NMIBC主要方法是TURBt，術后通常以輔助化療或免疫治療降低復發和進展，但灌注藥物或方案的選擇等問題有待解決。免疫治療通常選擇卡介苗（BCG），它是由牛型結核桿菌的減毒株制備而成，現已成為治療中高危NMIBC最有效的藥物，能夠有效預防復發，以及抑制膀胱癌進展［6］。

THP是一種阿霉素的衍生物，屬于半合成類抗生素，由阿霉素和二氫吡喃合成［7］。THP作為新型蒽環類藥物，大量在癌癥化療的臨床治療中應用，尤其在膀胱癌灌注化療領域［8］。THP與其原型藥物相比，它于阿霉素氨基糖鏈4′位與一個吡喃基團連接，而后抑制DNA聚合酶，從而影響惡性腫瘤細胞DNA合成，并抑制mRNA生成，下調DNA拓撲異構酶Ⅱ活性，在DNA合成前期和合成期產生藥理反應，并在后期控制細胞增殖，使其不能分裂，進一步阻斷癌細胞生長［9，10］。本研究表明，THP組術后不良反應發生較少，主要為尿路刺激征、血尿等癥狀，患者一般可耐受，但復發情況較差，復發率為39.53%，影響患者預后康復及日常生活。

GEM是一種新型化療藥物，屬嘧啶類抗代謝藥物，對多種實體瘤具有抗腫瘤活性［11］，此外，GEM對于區域治療的藥代動力學效果也較理想［12］。其抗腫瘤的機制為：GEM進入細胞后，在其內部被迅速磷酸化，產生多種磷酸化合物，其中二磷酸化合物和三磷酸化合物與核苷酸還原酶結合并影響DNA復制及合成，而三磷酸化合物能抑制DNA聚合酶，使細胞增殖停留在G1期至S期區間，而后致細胞死亡［13-15］；同時GEM進入RNA中，抑制RNA生成，發揮雙重細胞毒性作用［14，15］。大多數患者耐受性好，加之GEM脂溶性好，有助于GEM滲透進入腫瘤細胞，在腫瘤細胞內迅速達到最大有效藥物濃度，具有良好的抗腫瘤作用［16］。GEM屬于大分子物質，未病變的黏膜吸取量相對較少，并且自身具有良好的血漿清除率，很快能被機體代謝清除，讓機體內藥物濃度保持在相對低的情況，降低了全身毒性風險，安全系數高［17］。本研究表明，GEM組復發時間及復發率優于THP組，GEM組治療后0.5年、1年血清VEGF水平均明顯低于THP組，GEM組治療效果更為良好；兩組治療后均有不良反應病例，不過病例數占比較少，但GEM組不良反應發生率低于THP組，極大水平提高了病人的預后康復及生活質量。

血清VEGF是促進血管新生的重要誘導劑，通過刺激血管內皮分泌基質與相關受體結合，進而促成血管新生。Liu等人表明血清VEGF水平在腫瘤細胞中會顯著升高［18］。因此，血清VEGF水平升高，對監測膀胱癌復發具有一定臨床意義，但膀胱癌復發因素繁雜，需結合其他指標共同評估。

綜上所述，GEM膀胱灌注治療在NMIBC病人行TURBt后取得的臨床效果較好，對血清VEGF作用明顯。GEM治療不僅能有效預防并顯著減少患者術后復發率，提高無復發生存率，毒性副作用小且其引起的不良反應情況較THP治療也有所減少，更利于保障患者預后康復，臨床應用價值高，值得在臨床治療中大力研究，爭取廣泛普及應用，為患者提供合適的治療方案。