TACE治療預防肝癌術后復發的臨床分析

伍雋華，譚慧敏，左超海，鄺乃樂，余杰雄，陳云揚

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康［1，2］。盡管根治性手術切除腫瘤技術的不斷進步給許多病人帶來希望，但術后腫瘤的高復發率仍然是影響肝癌病人生存的重大問題［3］。一系列輔助性治療方法，包括系統性化療、干擾素α、靶向治療、免疫治療等被嘗試應用于預防肝癌的術后復發，但效果卻是差強人意［4-6］。目前認為術后輔助性經肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）是預防肝癌術后復發較為有效的方法，但多項研究表明術后TACE僅在腫瘤直徑大于5 cm、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）陽性等病人中有預防肝癌復發的作用［4，7，8］，而在其它肝癌高危復發人群中的預防作用仍有待進一步研究。本研究回顧性分析了我院TACE在預防肝癌術后復發的作用，并意在篩選出TACE對肝癌術后復發有預防作用的潛在受益人群。

1 臨床資料與方法

1.1 病人資料

回顧性分析了2014年1月至2018年11月在我院診斷為原發性肝細胞肝癌、并接受根治性切除手術的病人，總共205例。收集病人臨床資料及隨訪情況，隨訪終點為觀察到腫瘤復發，病人無復發生存（recurrence-free survival，RFS）時間定義為手術時間至診斷肝癌復發時間的間隔，隨訪截止至2020年12月。

1.2 分組情況

根據病人是否接受TACE治療分為NO TACE組（74例）和TACE組（131例）。根據病人接受TACE治療的時間點進行分組，分為NO TACE組（74例）、術前TACE組（32例）、術后TACE組（50例）和前后TACE組（49例）。根據臨床特征分為亞組，包括男、女組，年齡＞50歲、≤50歲組，HBsAg（+）、HBsAg（-）組，血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）≤200 μg/L、AFP＞200 μg/L組，腫瘤直徑≤5 cm、＞5 cm組，中國肝癌分期［9］（China liver cancer staging，CNLC）Ia期、CNLC Ib期以上組，肝硬化、無肝硬化組，巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）0～A級、BCLC B級 以 上 組，Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ級、Edmondson-SteinerⅢ-Ⅳ級組。

1.3 統計分析

采用Graphpad Prism 5軟件進行統計分析，分類變量比較采用卡方檢驗，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗方法比較組間復發率差異，當P＜0.05時認為有統計學意義。

2 結果

2.1 肝癌病人術后復發危險因素分析

本研究總共納入205例肝癌病人，術后經臨床證實肝癌復發病人共95例。在根據性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進行分層的亞組分析中，各亞組的腫瘤復發比例無顯著差異（P＞0.05，表1）。當采用Kaplan-Meier法評價RFS的累積發生率時，發現腫瘤直徑＞5 cm組病人比腫瘤直徑≤5 cm組病人具有更短的中位RFS（29.1個月vs.47.4個月，P=0.034，圖1E）。同樣，CNLC Ib期以上組病人比CNLC Ia期組病人（29.1個月vs.47.4個月，P=0.009，圖1F）、BCLC B級以上組病人比BCLC 0～A級組病人（39.1個月vs.45.4個月，P=0.0495，圖1H）具有更短的中位RFS。因此，我們認為腫瘤直徑＞5 cm、CNLC Ib期以上、BCLC B級以上為腫瘤術后復發的高危因素。

圖1 各亞組肝癌病人的累計RFS率比較A～I：分別是根據性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進行分組后，比較組間的累計RFS率。

表1 影響肝癌病人術后復發的單因素分析（n）

2.2 TACE對預防肝癌病人術后復發的作用分析

根據病人是否接受TACE治療進行分組，分為NO TACE組（74例）和TACE組（131例），兩組的累計RFS率無顯著性差異（P=0.172，圖2A）。根據病人接受TACE治療的時間點進行分組，分為NO TACE組（74例）、術前TACE組（32例）、術后TACE組（50例）和前后TACE組（49例），四組的累計RFS率亦無顯著性差異（P=0.795，圖2B）。總體來說，無論是否接受TACE治療或者何種時間點接受TACE治療都不能有效降低肝癌術后復發率或延長復發時間。

圖2 TACE對肝癌病人RFS的影響A：NO TACE組與TACE組相比較；B：NO TACE組術前TACE組、術后TACE組及術前術后TACE組相比較。

2.3 在各亞組中，TACE對預防肝癌病人術后復發的作用分析

根據性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進行分層的亞組分析中，各亞組的肝癌復發率在NO TACE組及TACE組中均無顯著性差異（P＞0.05，表2）。Kaplan-Meier曲線分析中，NO TACE組與TACE組在各亞組內的累計RFS率均無顯著性差異（P＞0.05，圖3）。總體來說，根據病人的臨床特征進行分層后的亞組分析發現TACE治療不能有效降低肝癌術后復發率或延長復發時間。

圖3 TACE對各亞組肝癌病人RFS的影響A～R：分別是根據性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進行分組后，NO TACE組與TACE組間的累計RFS率相比較。

表2 TACE治療對各亞組肝癌病人術后復發的影響

2.4 在各亞組中，術后TACE對預防肝癌病人術后復發的作用分析

本研究還分析了所有術后接受TACE治療在各亞組中對預防肝癌術后復發的作用，結果發現術后TACE治療不能有效降低各亞組肝癌病人的術后復發率（P＞0.05，圖4）。盡管該組數據未達到統計學意義，但我們發現術后TACE治療可以適當降低腫瘤直徑＞5 cm組病人的1年RFS率（91.6%）、2年RFS率（82.5%），高于NO TACE組的1年RFS率（76.7%）、2年RFS率（71.2%）。同樣，在AFP＞200 μg/L組、CNLC Ib期以上組、BCLC B級以上組病人中，術后TACE治療組病人的1年、2年RFS率高于NO TACE組的1年、2年RFS率（表3）。術后TACE治療對2年以上的肝癌復發率無顯著影響。

圖4 術后TACE對各亞組肝癌病人RFS的影響A～R：分別是根據性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進行分組后，NO TACE組與術后TACE組間的累計RFS率相比較。

表3 術后TACE治療對各亞組肝癌病人累計RFS率的影響（%）

3 討論

肝癌術后高復發率（5年復發率高達75%）依然是一個嚴重的臨床問題，與病人的不良生存狀況密切相關［9］。通過輔助治療預防肝癌術后復發是提高病人生存質量和生存時間的關鍵。TACE目前被公認為是肝癌非手術治療的最常用方法之一［11］。因此，我們假設輔助性TACE治療通過抑制術前影像學無法發現的微小腫瘤病灶生長，從而降低病人的術后腫瘤復發率，提高病人的生存預后。

本文回顧性分析了我院TACE在預防肝癌術后復發的作用，結果發現TACE治療不能顯著降低整體肝癌患者的術后復發率，但術后TACE治療能夠適當降低個別亞組病人的2年內腫瘤復發率，包括腫瘤直徑＞5 cm組、AFP＞200 μg/L組、CNLC Ib期以上組、BCLC B級以上組病人，而對2年后的肝癌復發率則無明顯影響。

本研究顯示，對于可一期根治性切除腫瘤的肝癌病人，術前TACE治療并不能降低肝癌術后復發率，與大多數學者的觀點相一致［12-16］。東方肝膽外科醫院團隊在一項前瞻性隨機對照試驗中總結了術前輔助性TACE用于預防肝癌復發的反對意見：①增加腫瘤周圍組織粘連，增加手術難度；②肝功能損傷，增加肝功能衰竭的風險；③延遲手術導致可切除腫瘤進展為不可切除腫瘤；④肝動脈阻塞后導致側枝循環滋養血管生成，增加復發性肝癌的動脈介入治療難度和效果；⑤TACE治療后腫瘤部分壞死導致腫瘤活性細胞粘附性降低，術中更容易脫落并進入循環血管中，導致肝內或遠處轉移［12］。因此，術前TACE治療不推薦用于可切除肝癌病人的輔助治療。

對于具有高危復發風險的病人，兩項隨機對照研究證實術后TACE治療具有減少復發、延長生存的效果［4，8］。復旦大學周儉教授團隊將高危復發風險人群定義為：單發腫瘤大于5 cm且無伴有MVI，或單發腫瘤伴有MVI，或兩個以上腫瘤病灶［4］；中山大學郭榮平教授團隊將高危復發風險人群定義為：單發腫瘤＞5 cm且伴有MVI［8］。術后TACE治療能夠顯著降低這類肝癌人群2年內的肝癌復發率，并延長復發時間，但2年后肝癌復發率的降低效率則明顯下降。本研究中，我們認為腫瘤直徑＞5 cm、CNLC Ib期以上、BCLC B級以上為腫瘤復發的高危因素。雖然本研究結果發現術后TACE治療降低肝癌術后復發率的作用未到達統計學意義，但從數據可以看出術后TACE治療能夠一定程度地降低腫瘤直徑＞5 cm、AFP＞200 μg/L、CNLC Ib期以上、BCLC B級以上肝癌病人的2年內術后復發率，與前面學者的研究結果相類似［4，7，8，17］。

通常認為，肝癌術后復發分為兩種模式：早期復發（2年內復發）和晚期復發（2年后復發）。兩種模式有著不同的腫瘤生物學行為、臨床過程和預后，早期復發認為是剩余肝臟中原發腫瘤的肝內轉移，而晚期復發認為是剩余肝臟中的新發腫瘤［18］。手術操作可能刺激多種生長因子釋放，剩余肝臟內的隱匿腫瘤細胞快速生長，并形成可見的早期復發病灶。這類快速增加的腫瘤細胞往往對化療藥物較為敏感，而術后TACE治療能夠增長局部化療藥物的濃度，從而起到抑制腫瘤早期復發的作用。由于晚期復發的機制不同，術后TACE治療預防復發的作用則相對較弱。此外，有研究發現增加術后TACE治療的次數并不能增加預防復發的作用［19］。多次TACE治療后供血動脈閉塞，栓塞化療藥物不能到達目標部位，反而會增加肝功能損傷，加重肝纖維化的程度，促進側枝循環滋養血管生成，促進腫瘤的復發。因此，建議術后TACE治療應小于3次。

但值得注意的是，本研究是我院單個中心的回顧性研究，病人的臨床數據存在部分缺失，導致一些數據的統計缺失和偏倚。此外，TACE治療的具體方法、藥物類型、劑量等不明，不同病人可能采用不同的方法、藥物及劑量，導致結果的存在較大誤差。因此，需要后期多中心、前瞻性對照研究進一步明確TACE治療在預防肝癌術后復發中的作用，并篩選出可能的受益人群。

綜上所述，盡管本研究的統計結果發現TACE治療不能顯著降低整體肝癌患者的術后復發率，但術后TACE治療能夠適當降低個別高危復發風險病人的2年內腫瘤復發率。綜合現有的臨床研究結果，我們相信術后TACE治療對具有高危復發風險的病人有預防肝癌術后復發的作用。但對于高危復發風險人群的定義仍有待后續的研究來進一步明確，從而做到有的放矢。