慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的QTc延長與住院風險的相關分析*

宋 薇 張 強 娜合木古麗·阿依達爾汗 金 洪 富蕾蕾 譚明旗△

【提 要】 目的 探討QT間期延長對于慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者病情嚴重程度影響以及患者再入院預測價值。方法 回顧分析中國醫科大學附屬盛京醫院2018年1月至2019年6月確診AECOPD患者240例，收集性別、年齡等基本資料。將患者分為正常QTc以及QTc延長兩組，分析兩組患者基本臨床特點、住院時間以及病死率等。采用多元logistic回歸探討AECOPD患者再入院的危險因素。結果 QTc延長組的患者年齡較大，體重指數(body mass index，BMI)較高，低鉀血癥、低血氧患者比例較多。肌鈣蛋白值差異有統計學意義(P<0.001)。心電圖相關變量顯示，QTc延長與心率升高有關，電導異常明顯增多。QTc延長的患者中死亡率以及再入院率更高，合并更多的并發癥。logistic回歸提示，QTc延長為AECOPD患者再入院的獨立危險因素(OR=3.52；95%CI：1.15～22.84；P=0.015)。結論 QTc延長是AECOPD患者潛在心血管疾病的標志，QTc延長的AECOPD患者出院后1年再發急性加重入院的風險較高。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種嚴重危害人類健康和生命質量的常見病和多發病。據全球疾病負擔研究項目估計，2020年全球約有3.84億COPD患者，每年大約有300萬人死于COPD及其相關疾病[1]。2018年中國成人肺部健康研究(China Pulmonary Health Study，CPHS)對10個省市50991名人群調查顯示，20歲及以上成人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上高達13.7%；首次明確我國慢阻肺患者人數近1億，且年均死亡人數可達96萬[2]。AECOPD是慢阻肺自然病程中的重要事件，可導致患者住院率以及死亡率增高。最近的一項研究發現，AECOPD患者出院后4年死亡率為45%，住院死亡率高達10%[3]。COPD患者常合并多臟器合并癥，許多COPD患者死于慢阻肺合并癥而非AECOPD，其中COPD患者并發心血管事件發生率較高，甚至合并心臟猝死[4-5]。既往研究表明，無論是COPD還是AECOPD，常有一個或兩個生物標記物的升高，與在院以及出院后預后相關。除了這些生物標記物，心電圖是研究AECOPD心血管相關疾病的重要工具。有研究發現，COPD患者的QTc高于非COPD患者[5]。QT間期(指QRS波群的起點至T波終點的間距)延長是惡性室性心律失常(如尖端扭轉性心動過速)和心源性猝死風險的替代指標，且既往研究證明QT間期延長是一個獨立預測肺動脈高壓的臨床指標[6]。本研究旨在探討慢性阻塞性肺病患者中QTc延長對住院風險的影響。

資料與方法

1.研究設計和對象

本研究為回顧性分析。研究方案經我們醫院倫理委員會批準，且每位患者簽署了知情同意書。

本研究對2018年1月至2019年6月240名在院的AECOPD患者進行回顧性分析。記錄人口統計學特征、肺疾病、合并癥、伴隨藥物治療、血液指標、標準的12導聯靜息ECG(其中QT間期根據Bazett公式校正，QTc延長標準為男性>450毫秒，女性>470毫秒)和結局分析[3，7]。電話隨訪再入院信息，再入院定義為患者本次入院日期后1年內由于AECOPD出現新的癥狀/體征再次入院，而不考慮非AECOPD原因或AECOPD急性加重再入院的患者[8]。

2.臨床測量

入院時檢測血液學指標，其中低鉀血癥為K+<3.0mmol/L，低鎂血癥為Mg2+<0.5mmol/L。低氧血癥和呼吸性酸中毒通過動脈血氣分析確定。呼吸困難指數根據改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷(modified Medical Research Council dyspnoea scale，mMRC)確定。

3.診斷標準

COPD診斷標準按照GOLD指南[9]標準執行。AECOPD定義：呼吸道癥狀急性惡化，導致患者需要新增治療措施。納入標準：患者符合重度AECOPD診斷；排除標準：嚴重的胸腔積液、氣胸，限制性肺病等。合并已知心臟病的患者未從研究中排除。

COPD合并癥指數：心血管疾病(缺血性心臟病、心臟衰竭、卒中、周圍血管病)、代謝性疾病(糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、代謝綜合征)、肌肉骨骼疾病(貧血、骨質疏松癥、肌肉無力、惡病質)、心理疾病(焦慮、抑郁)、腫瘤。COPD合并癥指數得分是每個類別的得分總和，最高5分，如果患者被診斷出患有至少一種屬于該類別的疾病，則得分為1。

符合以下條件的可診斷為心血管疾病：年齡大于等于40歲患有冠心病、外周血管疾病、腦卒中、心肌梗死和糖尿病伴器官疾病中的任意1項；年齡大于等于60歲患有高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病和外周血管疾病中的任意2項。

Charlson合并癥指數具體如下：心肌梗死、充血性心力衰竭、周圍性血管疾病、腦血管疾病、癡呆、慢性阻塞性肺病、結締組織疾病、消化性潰瘍疾病、糖尿病(普通型 1分，伴隨其他器官損害 2分)、中度到重度的慢性腎臟疾病、偏癱、白血病、惡性淋巴瘤、實體瘤(無轉移 2分，有轉移 6分)、肝臟疾病(輕度 1分，中度到重度 3分)和艾滋病。

4.統計方法

結 果

1.患者臨床特點

共納入患者240例，其中QTc延長組患者74例，QTc正常組患者166例。結果顯示，QTc延長組的患者年齡較大，BMI較高，心血管疾病、Charlson和COPD合并癥較高、低鉀血癥、低血氧患者比例較多。此外，本研究發現，QTc延長組肌鈣蛋白值與QTc正常組相比，差異有統計學意義(P<0.001)。心電圖相關變量顯示，QTc延長組心率升高，電導異常增多。兩組患者住院時間不存在差異，但QTc延長的患者中死亡率增高(P<0.001)。1年內再入院患者數高于QTc正常組(見表1)。

表1 QTc正常組與延長組患者基礎資料比較

2.AECOPD患者1年內再入院與未再入院的危險因素分析

1年內未再入院患者188例，再入院患者52例，分析提示年齡、性別、BMI、FEV1占預計值%、mMRC、目前吸煙、低鉀血癥、低鎂血癥、肌鈣蛋白、呼吸酸中毒、低氧血癥、心率、QTc間期、心電圖傳導、心電圖節律、COPD 合并癥指數兩組間差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。將以上有差異的變量作為自變量，患者1年內是否再入院作為因變量，先對變量進行量化賦值，變量賦值情況見表3。經多因素logistic回歸分析結果顯示，QTc間期延長是導致重度慢阻肺急性加重患者再入院的獨立危險因素(OR=3.52；%95CI：1.146～22.837；P=0.015)。見表4。

表2 1年內再入院與未再入院患者基礎資料比較

續表

表3 變量及賦值

表4 AECOPD患者再入院的危險因素分析多因素logistic回歸模型

討 論

心血管疾病是COPD患者常見和重要的合并癥。既往多項研究均證實AECOPD患者心血管疾病發病率增高[10]，相關猝死風險、90天死亡率[11]以及整體死亡率均有升高[12-14]。QTc間期是指將QT間期進行校正心率影響后轉換的數值，正常竇性心律時，QT間期正常范圍為0.36～0.44s。通常情況下認為，超過0.44 s即為QTc間期延長。QT間期與ECG導聯間存在空間變異性，其延長經常發生在心室復極延長時，反映了心室舒張功能的異常，能夠體現出交感神經功能對心臟電生理活動的作用。由于其異常可提示潛在室性心律失常的發生，QTc延長可作為心血管疾病的潛在標志[15]。

本研究中患者多為老年人，約30%患者可見QTc延長，QTc延長組較正常組年齡大。AECOPD患者的氣道阻塞以及肺過度通氣除了對心電軸產生直接影響外，還會間接影響QTc間期[13]。對比兩組患者，肌鈣蛋白和心電圖電導異常與QTc延長相關，可能是因為患者在AECOPD期間出現了不明原因的潛在心血管疾病；或由于右心室壓力增加導致肌鈣蛋白升高以及電導異常[14]。低鉀可引起QTc延長，本研究也發現QTc延長組中低鉀患者較多。QTc延長組低氧血癥患者較多，慢性缺氧會引起血管收縮進而引起心血管疾病。QTc延長組患者BMI較高，主要考慮為超重及肥胖引起心血管疾病導致。本研究發現，QTc延長患者死亡率以及再入院率較高，差異具有統計學意義，且QTc延長患者合并較多的合并癥，提示對比于QTc正常組，QTc延長患者病情較嚴重，且再入院的幾率更高。采用多水平模型分析數據[15]，發現兩組中，性別、吸煙史、FEV1%、mMRC、鎂離子等差異無統計學意義。

本研究中慢阻肺患者QTc延長組死亡率高于正常組，符合既往研究COPD中QTc延長的發生率隨COPD嚴重程度而增加，死亡率增高的結果[5，16]。但Armsrtong等人檢查了無心血管疾病的門診患者，發現只有在患有嚴重COPD(FEV1<50%)的患者中，長QT與疾病嚴重程度相關[17]。而本研究發現QTc延長與正常患者中FEV1無明顯差異，考慮其有可能與選擇穩定期慢阻肺患者的肺功能結果相關，也可能與沒有除外合并心血管疾病患者有關。既往有研究證明，在無心血管疾病的大型多人種人群隊列研究中，男性肺功能惡化與QTc延長存在相關，而女性則沒有，與QTc相關的心律失常的風險可能存在性別差異。本研究未得出相關結論，為了進一步明確是否有性別差異，需要大樣本的研究。本研究考慮QTc延長組與正常組間肺功能差異無統計學意義，性別間差異無統計學意義。這可能與本研究采取的慢阻肺患者樣本疾病程度以及未排除心血管疾病相關[18-19]。既往研究中，對于低血鉀是否為QT延長的一個危險因素有所爭議，本研究發現低鉀血癥雖然在長QTc以及正常組中略有差異，但仍需進一步完善大樣本試驗以進一步明確[20]。在Oliver[3]前瞻性研究中，與無QT延長的患者相比，以Bazett公式為基礎的QT延長能識別出具有高死亡率和較多基礎心臟血管疾病的COPD患者，但使用Fridericia公式重新計算QTc時程，AECOPD的患病率僅為11%，這可能預示著QTc延長率可能被高估，需要大樣本的臨床隨訪作進一步評估。

研究發現QT間期異常是門診COPD患者的長期死亡率預后的不利因素，本研究亦提示QTc延長患者再入院風險增高。各級醫院包括社區醫院等均相對容易獲得心電圖結果，操作簡便，結果容易判讀，易于臨床更好地評估病情。因此，建議可對QTc測量值進行常規隨訪，作為COPD患者住院期間死亡率的預后因素。在治療上，對于AECOPD患者，盡量避免使用會引起QTc延長的藥物治療，或用藥時密切監測QTc，以免因為QTc延長而加重患者病情[20]。已有心臟病的患者如需服用延長QT間期藥物，可考慮替代性藥物暫緩使用延長QT的藥物[17，21]。

綜上，QTc間期延長的AECOPD患者病情更重，且提示潛在合并心血管疾病風險，與死亡率以及再入院率增加相關。QTc間期延長有望成為慢阻肺急性加重患者病情評估和預后的重要評估指標。本研究為小樣本研究，為了使研究具有更強的普遍性和說服力，需擴大樣本量進一步做多中心研究[22]。