醫院衛生技術評估在口服保肝類藥物遴選評價中的應用*

邱博，王相沖，李從欣，董占軍

(1.河北省人民醫院藥學部，石家莊 050051；2.河北中醫學院基礎醫學院藥理系，石家莊 050200；3.河北醫科大學第三醫院藥劑科，石家莊 050051)

醫院衛生技術評估(hospital-based health technology assessment，HB-HTA)是基于醫院層面為管理決策開展的衛生技術評估，可輔助醫院管理者和臨床醫技科室在新技術遴選、準入、使用等方面進行決策，提升醫療服務公平性，是國際上常用的政策分析工具[1-2]。

在公立醫院藥品“零加成”的背景下，我國不同地區醫療機構藥品評價和遴選的方法和指標不盡相同。此外，關于醫療機構藥品評價和遴選研究相關文獻資料較少，多為醫療機構階段性工作總結，系統性與可推廣性欠缺。 HB-HTA能幫助醫院基于循證證據作出符合本院情況的藥品采購和使用決策，尤其可對臨床受爭議的藥物資源配置問題起到關鍵性的決策作用[3]。2020年《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》發布，為我國醫療機構建立一套藥品評價與遴選的量化評分表[4]。與此同時，河北省衛生健康委員會發布《河北省公立醫療機構用藥目錄遴選評價管理指南》，明確提出各級醫療機構應結合自身實際，參考本指南以規范藥品遴選、采購、使用和管理工作，科學合理的引進藥品。因此，利用HB-HTA 進行藥品管理與評價尤為重要。

保肝藥是指對肝細胞有保護作用的藥物，多用于基礎治療前提下的輔助治療，對肝損傷癥狀有一定的改善作用，臨床應用廣泛，多為經驗性用藥。如若選擇不當或用藥劑量不適宜，不僅對肝病患者的病情起不到應有的改善作用，還會加大因過度用藥帶來的藥物不良反應風險和經濟負擔。為進一步提高對保肝類藥物的認識，本研究參考《河北省公立醫療機構用藥目錄遴選評價管理指南》對不同作用機制的保肝藥進行HB- HTA，為醫院藥物遴選和臨床合理用藥提供循證依據。

1 資料與方法

本研究采用百分制評估模式，以《河北省公立醫療機構用藥目錄遴選評價管理指南》為依據，對我院銷售目錄中6種不同作用機制的口服保肝類代表藥物(谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復方甘草酸苷片、復方二氯醋酸二異丙胺片、熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊)進行HB- HTA，該評價模式包括藥品安全、有效、經濟性等核心屬性的評估，分值占比達72%，是藥品遴選和評價的基礎；又考察國家醫療保險(醫保)、國家基本藥物的收錄情況，以及藥品生產企業的信譽度等信息，該部分可反映藥品的惠民程度，分值占比為16%；藥品給藥途徑、使用方法和依從性的分值占比為12%，可一定程度上反映藥品的適宜程度。

2 評估細則

衛生技術評估項目細則和權重見表1。

表1 HB- HTA評估細則

續表1 HB- HTA評估細則

3 評估結果

3.1安全性

3.1.1不良反應 6種不同作用機制的保肝藥，常見不良反應均有胃腸功能紊亂等消化系統不良反應，谷胱甘肽片和硫普羅寧腸溶片偶見變態反應，表現為輕度皮疹。除常見消化系統反應和變態反應外，長期、大量服用硫普羅寧罕見蛋白尿或腎病綜合征，應減量或停用。復方甘草酸苷片最重要不良反應為假性醛固酮癥，可出現低鉀血癥、血壓上升、鈉及液體潴留等假性醛固酮增多癥狀；另外，可能出現脫力感、肌肉痛、四肢痙攣等橫紋肌溶解癥的癥狀，發現上述異常情況，應停止服藥。綜上所述，口服保肝類藥物不良反應程度較輕，一般無需干預，停藥后可自行恢復，此項得分均為7分。

3.1.2特殊人群用藥 谷胱甘肽片、復方甘草酸苷片和復方二氯醋酸二異丙胺片在特殊人群用藥方面尚不明確，且無可靠參考文獻支持；硫普羅寧腸溶片兒童、孕婦及哺乳期婦女禁用；熊去氧膽酸膠囊和多烯磷脂酰膽堿膠囊在特殊人群用藥方面無特殊禁忌，應遵醫囑服藥。故特殊人群用藥項細則評分谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復方甘草酸苷片、復方二氯醋酸二異丙胺片、熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊得分分別為0，4，0，0，7和7分。

3.1.3藥物相互作用 臨床使用廣泛的保肝藥可與許多臨床常用藥物發生相互作用。由于6種保肝藥的藥理機制不同，產生藥物相互作用的類型和強度不同，本研究對常見藥物相互作用進行分析總結，結果見表2。為警惕不良事件發生，保肝藥與下述藥物合用時應密切監測患者，謹慎用藥，故該項目細則評分谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復方甘草酸苷片、熊去氧膽酸膠囊均為1分、復方二氯醋酸二異丙胺片、多烯磷脂酰膽堿膠囊為3分。

表2 與保肝藥有相互作用的藥物匯總

3.1.4其他 目標藥品的不良反應均可逆，且均沒有致畸致癌性和特別用藥警示。因此，該項目得分均為3分。

3.2有效性 筆者通過檢索中國知網、萬方數據、維普網等中文數據庫及Embased、PubMed、Metstr等外文數據庫查閱保肝藥的藥理作用和循證研究；指南推薦等級證據通過查閱美康、Up To Date、藥智數據和醫脈通等指南檢索工具獲得。通過查閱數據庫發現，《酒精性肝病指南》(2018版)、《非酒精性肝病指南》(2018版)和《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)等5個國內外指南和5個專家共識推薦不同作用機制的保肝藥物可在一定程度改善肝臟的損傷[5-14]，見表3。循證醫學方面，查閱多個數據庫可見10篇相關系統評價文獻[15-24]，但文獻質量偏低，見表4。

表3 保肝類藥物在國內外診療規范/指南/專家共識中的推薦情況

表4 保肝類藥物的系統評價推薦情況

分析表3和表4可知，保肝類藥物在臨床應用廣泛，其中，甘草酸制劑被多個指南推薦，但尚無高級別證據佐證；多烯磷脂酰膽堿被多個專家共識推薦，熊去氧膽酸在治療膽汁淤積性肝病方面有獨特優勢；復方二氯醋酸二異丙胺和硫普羅寧目前尚無指南和專家共識推薦。6種常用保肝藥有效性得分如下：谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復方甘草酸苷片、復方二氯醋酸二異丙胺片、熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊得分分別為11，6，11，6，14和11分。

3.3經濟性 藥品經濟性評估主要參考：藥品集中采購平臺、陽光采購平臺、企業網站信息、國家藥品監督管理局(NMPA)、國家醫療保障局等政府網站發布的藥品價格信息。

3.3.1同通用名藥品 6種保肝類藥物同通用名藥品經濟型評價結果見表5所示，谷胱甘肽片和多烯磷脂酰膽堿膠囊目前國內只有一個廠家上市，均得3分；硫普羅寧腸溶片和復方二氯醋酸二異丙胺片日治療費用居中，二者均得3分；復方甘草酸苷片和熊去氧膽酸膠囊在同通用名中日治療費用最低，得5分。

表5 保肝類藥物同通用名藥品經濟性評價結果

3.3.2主要適應證可替代藥品 6種保肝類藥物同適應證藥品經濟型評價結果見表6。由表6可見，臨床常用口服保肝藥的日治療費用的中位數約為6.2元，谷胱甘肽片和多烯磷脂酰膽堿膠囊日治療費用高于中位數；硫普羅寧腸溶片和復方甘草酸苷片低于中位數；復方二氯醋酸二異丙胺價格最低，熊去氧膽酸膠囊日治療費用在所有保肝藥物中最高。

表6 保肝類藥物主要適應證可替代藥品經濟性評價結果

綜上所述，6種常用保肝藥經濟性得分如下：谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復方甘草酸苷片、復方二氯醋酸二異丙胺片、熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊得分分別為10，14，16，16，10和10分。

3.4創新性 創新性主要參考藥品注冊資料、《馬丁代爾藥物大典》《新編藥物學》《臨床用藥須知》《國家處方集》、中英文數據庫、中國上市藥品目錄集、國家藥品監督管理局藥品評審中心政府網站公示公告等資料考察是否優于同類藥品，是否可被替代等。目標藥品的創新性評估如下。①適應證：目標藥品6種保肝藥中除熊去氧膽酸膠囊外，其余5種多用于基礎治療前提下的輔助治療，并非臨床必需；熊去氧膽酸在膽汁淤積性肝病治療指南中明確提出其有確切療效。②藥理作用：谷胱甘肽片和硫普羅寧腸溶片具有活化氧化還原系統，解毒作用等重要生理活性；復方甘草酸苷片具有抗炎作用和免疫調節作用，在酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等的研究中都表現出良好的保肝效應；復方二氯醋酸二異丙胺片可供給機體合成膽堿所需的甲基，促進肝內脂肪以脂蛋白的形式轉運到肝外以減少肝內脂肪的沉積；熊去氧膽酸有溶解膽結石的作用，還可促進內源性膽汁酸的分泌，并減少其重吸收，同時兼具拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用；多烯磷脂酰膽堿是從大豆中高度濃縮提取的磷脂，是細胞骨架的主要成分，可減少氧應激與脂質過氧化，在抑制肝細胞凋亡，降低炎癥反應等多個方面發揮對肝臟的保護作用。③藥動學參數：谷胱甘肽片和硫普羅寧腸溶片血藥濃度達峰時間分別為(1.35±0.2)和1 h；復方甘草酸苷片口服后出現兩次血藥濃度峰值，分別在1～4和10～24 h；熊去氧膽酸口服后可以迅速在空腸和回腸前部被動轉運吸收，在回腸末端通過主動轉運吸收，吸收以后在肝中和甘氨酸和牛磺酸結合，隨膽汁一起分泌，半衰期為3.5～5.8 d；口服多烯磷脂酰膽堿后，>90%在小腸被吸收，50%在腸黏膜立即再次酰化為多聚不飽和磷脂酰膽堿，膽堿的半衰期是66 h，不飽和脂肪酸的半衰期是32 h。復方二氯醋酸二異丙胺片藥動學參數尚不完整，且無可靠文獻參考。④一致性評價：谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片和復方二氯醋酸二異丙胺片為非原研品種，并且未通過一致性評價；復方甘草酸苷片已通過仿制藥一致性評價；熊去氧膽酸和多烯磷脂酰膽堿膠囊均為原研品種。

綜上所述，6種保肝藥除熊去氧膽酸之外，均非臨床必需，療效一般；體內過程尚不十分明確、藥動學參數不完整。因此創新性得分分別為5，5，8，5，10和10分。

3.5適宜性 目標藥品均為口服劑型，臨床治療相較于注射劑有一定優勢；給藥劑量和使用頻次方便；藥品包裝屬性方面，谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片置于密閉陰涼處保存，其余4種密封常溫保存即可。有效期方面：谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片和復方二氯醋酸二異丙胺片均為24個月，復方甘草酸苷片36個月，多烯磷脂酰膽堿膠囊為18個月，熊去氧膽酸膠囊有效期較長為60個月。綜上所述，適宜性得分分別為8.5，8.5，11，9.5，11和9分。

3.6可及性

3.6.1醫保屬性及國家基藥屬性 谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復方甘草酸苷片、多烯磷脂酰膽堿膠囊均為醫保乙類，谷胱甘肽片限肝功能衰竭者使用，熊去氧膽酸膠囊是醫保甲類，且無限制條件；復方二氯醋酸二異丙胺片不在醫保目錄。基藥方面：熊去氧膽酸膠囊收錄于《國家基本藥物目錄》中，故基藥屬性得分5分；其余5種目標藥品未收錄進《國家基本藥物目錄》中，故基藥屬性得分1分。

3.6.2市場屬性及企業屬性 谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復方甘草酸苷片、復方二氯醋酸二異丙胺片在美國、歐洲、日本均未上市，熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊在美國、歐洲、日本均已上市。同時，谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復方甘草酸苷片和復方二氯醋酸二異丙胺片的生產企業不在工信部醫藥工業百強榜，熊去氧膽酸膠囊和多烯磷脂酰膽堿膠囊的生產廠家為世界銷量前50制藥企業。綜上所述，可及性得分分別為5，6，6，4，16和10分。

綜合以上評估內容，6種保肝藥的HB- HTA各項得分匯總見表7。

表7 HB-HTA各條目得分結果匯總

4 討論

4.1HB- HTA的現狀 近年來，為建立以基本藥物為主導的“1+X”用藥模式，規范醫療機構藥品遴選、采購、使用、管理工作，我省衛生健康管理部門制定了醫療機構用藥目錄遴選評價表，要求醫療機構在藥品管理和遴選中既保證服務質量，又加強成本控制。本研究采用的HB- HTA可對醫院準入藥品進行科學遴選，協助醫院進行循證監管，為藥品的動態調整提供證據支持。評估結果可解決醫療決策者以及醫療需求者亟待決策的問題，現已成為醫院決策者進行藥品決策的首要工具[2]。目前，我國HB-HTA人員的專業構成單一，缺少必要的跨學科評價和同行評議人員，易導致評估結果的偏倚。此外，在評估標準和流程上，國內多數醫療機構尚未建立完善的基于衛生技術評估的流程，HB-HTA存在著評估問題無法聚焦、評估結果應用不強等問題。HB-HTA必須遵循科學的流程并嚴格采用科學的方法，而這一過程也必將付出相應的時間代價。

4.2HB-HTA的意義和局限性 本文對6種保肝藥物進行量化評分，旨在為醫院遴選藥品及臨床安全合理用藥等多個方面提供依據。需要注意的是，本次衛生技術評估結果并非一成不變，具有一定時效性，隨著循證醫學/藥學證據的更新、藥品在臨床應用時間的延長和國家政策的變化，藥品安全性和經濟型會發生變化。評估人員需要及時更新評估細則，以規避有偏倚的評價結果。

本研究初步實現全面綜合證據的藥品決策，但其評估細則的評分標準仍需繼續進一步全面化。在實際應用過程中對于無法明確定義的指標“有效性”“經濟性”等，不能僅憑借決策者自身知識和認知予以評價，而應通過更深入調研進行評估[25]。藥品的經濟性指標只考慮了藥品治療產生的費用，由目標藥品產生的不良反應引發的相關費用未計算內，該項評估細則有待于進一步優化。此外，由于我國各醫院管理模式及組織機構與國外存在差異，本評估細則的制訂和評估結果未必適用于其他醫療機構。因此，有必要在實踐中建立“本土化”評估模式和方法，形成適合各醫院實際情況的藥品評價標準與操作指南。

本研究采用HB-HTA對我院現有口服保肝藥進行藥品評價，評價結果可為醫療機構開展藥品評價與遴選提供指導，同時為臨床合理使用保肝類藥物提供循證依據。