《藥物警戒質量管理規范》對持有人實施藥物警戒制度的啟示*

王丹，王濤，夏旭東，孫陽，胡增峣

(1.國家藥品監督管理局藥品評價中心，北京 100022；2.河南省藥品評價中心，鄭州 450004；3.國家藥品監督管理局藥品監管司，北京 100037)

2021年5月，國家藥品監督管理局發布《藥物警戒質量管理規范》(good pharmacovigilance practice，GVP)[1]，并將于2021年12月1日起正式施行。這是《中華人民共和國藥品管理法》(簡稱藥品管理法)確立我國實施藥物警戒制度以來，首個有關藥品上市許可持有人實施藥物警戒制度的綱領性文件，具有重要意義，其中與國際接軌的系列新要求將對藥品企業等機構發展產生深遠影響。

1 藥品上市許可持有人實施藥物警戒制度的新要求

GVP共九章134條，適用主體是藥品上市申請人和上市許可持有人(簡稱“持有人”)和以注冊為目的臨床試驗申辦者，其中絕大部分章節(除第八章外)均適用于持有人開展藥物警戒活動。持有人是我國實施藥物警戒制度的重要責任主體之一，與原先的“藥品不良反應報告制度”相比，持有人承擔更多的責任和義務，其中包含了一些原制度下未涉及的新要求。

1.1藥物警戒體系建設 GVP在總則中要求持有人應當建立“藥物警戒體系”，通過體系的有效運行和維護，監測、識別、評估和控制藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應。與2018年《國家藥品監督管理局藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》[2]提出的“藥品不良反應監測體系”比較，藥物警戒體系的內涵已經發生變化。它承載藥品全生命周期監管的理念，同時也包含持有人實施藥物警戒制度下所有的要素，包括與持有人類型、規模、品種相適應的機構、人員、制度和資源等。GVP全面闡述各個要素的具體內容和詳細要求，并提出 “藥物警戒負責人”和“藥物警戒體系主文件”兩個相關概念。藥物警戒體系是持有人開展一切藥物警戒活動的基礎和保障，搭建體系是GVP出臺后持有人要執行的首要任務，同時也是監管部門開展藥物警戒檢查的重點項目。

1.2藥物警戒質量管理 GVP是一部質量管理規范，是藥物警戒活動全過程的質量指標。與其他質量管理規范的要求一樣，持有人應當建立質量管理體系，對藥物警戒體系及活動進行持續管理。應當指出的是，“質量管理體系”(quality management system，QMS)不等于“藥物警戒體系”，質量管理體系一般參照ISO9000系列的標準建立，而藥物警戒體系應按照GVP要求建立。考慮到兩個“體系”的概念可能混淆，因此GVP中未闡明“質量管理體系”的概念，但明確質量管理的要求。持有人應當制定藥物警戒質量目標，建立質量保證系統，定期開展內審，對藥物警戒體系各項要素(如機構設置、人員和資源配備、制度和規程文件制定)及藥物警戒相關活動開展情況(如風險識別、評估、控制等)按照GVP提出的要求持續進行審核和改進，確保其滿足警戒工作的需要，并符合法律法規的要求。關于如何建立藥物警戒的質量管理體系，可參考GMP質量管理體系的成熟經驗，或直接將藥物警戒納入GMP的質量管理體系中。

1.3加強監測 GVP第39條規定“持有人應當根據品種安全性特征加強藥品上市后監測”。加強監測是GVP對持有人提出的新要求，主要針對創新藥、改良型新藥和可能存在嚴重不良反應的藥品。如果存在重要的缺失信息，例如發現某特殊人群可能存在嚴重風險，但缺乏相關監測資料，也應開展加強監測。加強監測只是風險管理的一種手段，而不是一種具體方法，它旨在強化報告單位和公眾對疑似不良反應的報告意識，從而獲取更多、更有價值的不良反應信息。因此，能夠達到這種目的的常規監測以外的方法，均可作為加強監測的方法。GVP中所述“在上市早期通過在藥品說明書、包裝、標簽中進行標識”僅是其中方法之一，該方法需要后期監管部門出臺相關政策進行支持和解讀。持有人也可以通過開展與醫療機構、經營企業等的合作項目，強化不良反應的信息收集，從而達到加強監測的目的。可參考國外經驗包括歐盟的“額外監測”(additional monitoring)，日本的“早期上市后監測”(early post marketing phase vigilance，EPPV)，美國的“哨點監測”(sentinal survilance)等。如何加強監測需要持有人開動腦筋、拓展思路、大膽嘗試，探索符合我國國情的方式和方法。

1.4疑似不良反應報告 新的藥品管理法用“藥物警戒制度”取代 “藥品不良反應報告制度”，報告范圍也從“藥品不良反應”擴大到 “藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應”。GVP全文用“疑似不良反應”表述持有人信息收集和報告范圍，疑似不良反應既包括合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應，也包括超說明書使用(如超劑量、超適應證、未按規定方法使用等)、誤用、濫用、用藥錯誤、相互作用等情況下出現的有害反應。2020年國家藥品不良反應監測中心發布的《上市許可持有人藥品不良反應報告表(試行)》及填表說明，對濫用、誤用、用藥錯誤、超說明書使用進行解釋。藥品不良反應報告的范圍擴大了，意味著企業信息收集的任務更加艱巨，對報告分析評價要求也更高，對企業的技術能力是一個新的挑戰。

1.5信號檢測 從大量疑似不良反應信息中識別出藥品安全風險是藥物警戒的關鍵步驟，但如何識別風險是我國技術指導體系中缺失的環節。GVP將國際上一直在討論的信號檢測概念固化在其要求中，使信號檢測成為持有人開展藥物警戒的一項常規活動。持有人可參考國際醫學科學組織委員會(council for internation organizations of medical sciences，CIOMS)《藥物警戒信號檢測實踐(CIOMSⅧ工作組報告)》[3]和《歐盟藥物警戒質量管理規范》[4]第9模塊中的信號檢測原則和方法，制定符合本企業藥品風險特征的信號檢測策略。其中品種多、報告多的企業，應考慮建立計算機輔助信號檢測系統，提高信號檢出效率。

1.6上市后安全性研究(post-authorisation safety study，PASS) 開展上市后研究是藥品管理法賦予持有人的法定責任。當持有人獲批創新藥、已上市藥品發現需要進一步明確的風險、需要研究特殊人群的安全性問題、需要評估風險控制措施的執行效果等，應主動開展上市后研究工作。GVP提出 “藥品PASS”的概念，PASS是上市后研究的一部分，是以安全性為主要目的的研究。GVP明確了其研究范圍、類型、目的等，對研究方法和技術要求作了原則性規定，期待后期制定更加細化的指導原則。無論是藥品管理法還是GVP，均強調持有人應“主動”開展研究，對持有人的自覺能動性提出了要求。此外，PASS是一項技術性很強的工作，持有人應當培養自己的專業力量，或借助科研院所、專業研究機構的力量，做好研究的設計、實施、總結和結果的利用，加大對上市后研究的經費投入。

1.7定期獲益-風險評估 根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(2011年原衛生部第81號部令)，企業應定期對藥品進行安全性分析評價，并向監管部門提交定期安全性更新報告(periodic safety update reports，PSUR)。我國加入國際人用藥品注冊技術協調會(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)后，開始逐步轉化實施其指導原則，其中包括有關撰寫提交定期獲益-風險評估報告(periodic benefit-risk evaluation report，PBRER)的指導原則[5]。PBRER是PSUR的升級版，對企業開展藥品分析評價提出更高的要求，從單純的安全性評價升級為對安全性和有效性進行綜合性評價，即開展持續的藥品獲益-風險評估。雖然目前企業仍可選擇提交PSUR，但根據國際藥物警戒發展的趨勢和我國加入ICH的要求，持有人應盡早掌握獲益-風險評估的方法，尤其持有創新藥或改良型新藥的企業，建議主動提交PBRER代替PSUR。

1.8藥物警戒計劃 藥物警戒計劃是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風險的書面文件。對于已識別出重要風險的藥品，GVP要求持有人制定并實施藥物警戒計劃。該要求是源于藥品管理法中對持有人制定上市后“藥品風險管理計劃”的規定。藥物警戒計劃實際上就是一種藥品風險管理計劃，是針對藥物警戒活動中發現的重要風險制定的管理計劃，其內容包括對風險現有認知的描述、針對風險開展的藥物警戒活動(如加強監測、上市后安全性研究)以及為降低風險采取的措施(如修訂說明書、風險溝通)等。藥物警戒計劃的目的在于通過有效的藥物警戒活動，使藥品的風險最小化，使藥品獲益-風險比最大化。有關藥物警戒計劃的撰寫格式和要求，在監管部門尚未出臺相關指導原則的情況下，可借鑒《歐盟藥物警戒質量管理規范》第5章中藥品風險管理計劃、美國的風險評估與降低策略(risk evaluation and mitigation strategy，REMS)[6]以及ICH E2E藥物警戒計劃[7]等的指導原則。

1.9風險溝通 借鑒國外成熟經驗，GVP提出 “風險溝通”的概念。風險溝通是指向醫務人員、患者和公眾傳達重要的藥品安全風險信息，而這些信息可能改變醫生和患者的用藥行為、用藥態度和用藥決定。GVP重點推薦兩種風險溝通工具，即致醫務人員的函和患者安全用藥提示，它們均是將信息點對點直接送達受眾，同時也可以通過醫生和患者組織將信息間接傳達到受眾，或通過相關媒體廣而告之。風險溝通是監管部門針對風險控制措施提出的全新要求，一般是常規的風險溝通措施，如修訂藥品說明書不足以控制風險的情況下，由持有人采取的特殊風險控制措施。可借鑒的國外經驗包括美國的“致醫務人員函”[8]和患者“用藥指南”[9]，《歐盟藥物警戒質量管理規范》第15章中 “直接與醫務人員溝通”，英國的“患者提示卡”等。持有人在借鑒國外經驗的同時，應重點考慮中國法規要求和國情，制定有效、可行的風險溝通計劃。

2 持有人實施藥物警戒制度的意義

2.1監測工作發展的必然趨勢 2001年版藥品管理法明確國家實行藥品不良反應報告制度以來，我國藥品不良反應監測工作快速發展，風險預警、評估和控制能力不斷提升。然而一直以來，制藥企業的不良反應報告意識相對薄弱，風險評估和控制能力欠缺。2009—2018年制藥企業的不良反應報告數占比一直在1%～3%之間徘徊[10]，遠遠落后于醫療機構和經營企業的報告數量。2018年一項調查顯示，65.8%企業從未開展過任何上市后安全性研究，53.9%企業未采取過包括修訂藥品說明書在內的任何藥品風險控制措施[11]。與發達國家比較，我國制藥企業在不良反應監測工作中的作用有限，成為藥品安全監管工作的短板。2019年新修訂的藥品管理法規定我國建立藥品上市許可持有人制度和藥物警戒制度，持有人無法再回避其應該承擔的主體責任。提高持有人的藥品安全責任意識，充分發揮持有人在藥品風險管理中的能動作用，是監測工作發展的必然趨勢，也是當前實施藥物警戒制度的首要任務。

2.2監管能力提升的重要舉措 藥品市場全球化迫使主流國家建立國際規則，中國巨大的市場潛力吸引著國際制藥業，在全球化的大背景下，關起門來搞建設已經行不通。為提升我國藥品監管能力和產業國際競爭力，藥品監管部門應轉變思路，義無反顧地投于國際規則的潮流中。國家藥品監督管理局于2017年加入ICH，此后又發布一系列有關轉化實施ICH藥物警戒指導原則的公告。此次出臺的《藥物警戒質量管理規范》把對持有人的監管要求提升到了一個新的層次，既包括原先“藥品不良反應報告制度”下所有規定，也涵蓋轉化實施ICH技術指導原則的要求，更納入了許多對標國際的新元素，是藥監部門提升藥品安全監管能力的又一重要舉措。

2.3持有人社會價值的更高體現 對于持有人來說，通過藥品研發和生產謀求利益是其生存的基本手段，與此同時，讓患者有藥可用也是持有人服務于社會的價值體現。實施藥物警戒制度后，讓患者“有藥可用”已經不是制藥任務的終點，持有人還要承擔起藥品安全的主體責任，讓患者“用放心藥”。藥物警戒是發現、評價、理解和預防不良反應或其他任何可能與藥物有關問題的科學研究與活動[12]，即通過臨床用藥反映出來的一切危害到患者身體健康的安全性問題，都是藥物警戒關注的范圍，也是讓患者用上放心藥的重要手段。從這種意義上來說，持有人實施藥物警戒制度是踐行其社會價值以及更高水平服務社會的體現，是“健康中國”戰略的重要組成部分。

3 持有人實施藥物警戒制度面臨的挑戰

3.1思想觀念的挑戰 實施藥物警戒制度、按照規范開展藥物警戒活動是法律法規賦予持有人的責任。藥物警戒從以前的“可做可不做”變為 “必須要做”，如不履行責任將面臨嚴厲的處罰。持有人必須轉變觀念，摒棄既往認為不良反應監測工作不重要，擔心不良反應報告多帶來對產品安全質疑等舊觀念，變被動報告不良反應為主動開展風險的監測、識別、評估與控制。GVP明確持有人是藥物警戒的責任主體，持有人只有從觀念上徹底轉變，才能承擔起法律法規賦予的責任[13]。

3.2技術能力的挑戰 按照GVP的要求，持有人不僅要開展不良反應的監測和報告，還需對藥品的風險進行管理，包括風險信號的檢測、對已識別風險的評估、開展上市后安全性研究、制定并實施藥物警戒計劃等。這些均是高技術含量的藥物警戒活動，監管部門不可能都給予明確、具體的指導，因此對持有人的技術能力是個極大的挑戰。雖然持有人可通過委托的形式將部分甚至全部活動交給專業機構去做，但是持有人需要進行監督、審查和把關，最終的責任也需要持有人來承擔。因此不斷加強自身能力建設，提高藥物警戒技術水平，才是持有人有效執行GVP的關鍵。

3.3人才和資金的挑戰 GVP將配備滿足藥物警戒活動所需要的人員、設備和資源作為其質量保證系統的重要內容之一，是對持有人人力資源和資金配置的挑戰。在持有人的藥物警戒體系中，藥物警戒負責人、專職藥物警戒人員均是不可或缺的。2018年調查顯示平均每家制藥企業僅有1.46名專職人員，且藥物警戒負責人的水平、從業資質和穩定性均較差[11]。目前真正能擔負藥物警戒體系運行和維護的專業人員仍處于稀缺階段，遠遠滿足不了行業的需要，為企業招攬人才帶來挑戰。再者，開展上市后研究需要大量資金支持，采用E2B電子傳輸格式報告疑似藥品不良反應需要建立、租用或購買相對昂貴的信息化系統和醫學術語詞典(如MedDRA)，這些都是企業在配置資源方面要考慮的。隨著保障公眾用藥安全的理念越來越深入，持有人應該意識到，對藥物警戒的投入雖然不會帶來直接的經濟效益，卻是企業獲取更大經濟利益的保障。

最大限度地降低藥品安全風險，保護和促進公眾健康，是持有人必須牢固樹立的觀念，也是其立業之根本。只有認真、科學開展藥物警戒工作，抓住機遇迎接挑戰，持有人才能贏得市場信譽和更廣闊的生存空間，在監管要求日益提高以及國際市場不斷沖擊的形勢中占據主動，立于不敗之地。