COPD-OSAHS重疊綜合征患者認知功能障礙與血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平相關性研究*

謝 星,徐翠容,賈坤林

簡陽市人民醫院呼吸內科,四川簡陽 641400

慢性阻塞性肺疾病(COPD)與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)都能引起認知功能障礙，COPD與OSAHS合并發病時即為COPD-OSAHS重疊綜合征(OS)，其患者血氧含量會在夜間進一步降低而加重認知功能障礙，目前對這種認知功能障礙的診斷主觀性強、花費時間多、具有滯后性[1-4]。因此，臨床上需要一種客觀、簡易的早期血清學診斷指標作為診斷依據。相關研究表明，缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)、同型半胱氨酸(Hcy)、8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、白細胞介素(IL)-17、內皮素-1(ET-1)在缺氧的氧化應激反應過程中有明顯作用，對OS患者認知功能有直接或間接影響[5-9]，但在OS患者血清學中其水平的作用及相互關系報道較少，故本文對其相關關系進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年5月至2020年5月在本院就診治療并診斷為OS患者121例作為研究對象。根據2013年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[10]中的COPD診斷標準對COPD進行臨床診斷；根據2011年修訂版《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[11]中的OSAHS診斷標準對OSAHS進行診斷。納入標準：(1)首次診斷為COPD合并OSAHS，且入院前未接受相關治療；(2)無中樞神經損傷定位體征；(3)能夠完成量表測試。排除標準:(1)合并患有對認知功能影響疾病；(2)無法正常溝通；(3)患有影響血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平疾病；(4)合并嚴重心腦血管及肝腎疾病；(5)合并哮喘、肺栓塞及肺部手術史等。

納入符合研究目的的108例患者，其中男50例，女58例；年齡42～83歲，平均(67.25±12.38)歲。根據蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對108例OS患者進行評分，篩選出52例存在認知功能障礙的OS患者作為OS認知障礙組，其中男24例，女28例；年齡45～83歲，平均(66.13±11.68)歲；平均體質量指數(BMI)為(25.79±3.34)kg/m2；受教育年限≤12年24例；有吸煙史20例。未合并認知功能障礙的56例患者作為OS認知正常組，其中男26例，女30例；年齡42～81歲，平均(68.37±13.08)歲；平均BMI(25.08±3.22)kg/m2；受教育年限≤12年29例；有吸煙史24例。另選取60例同期門診體檢健康者作為對照組，其中男31例，女29例；年齡38～76歲，平均(64.37±9.24)歲；平均BMI(24.32±2.57)kg/m2；受教育年限≤12年21例；有吸煙史15例。3組基本情況等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經簡陽市人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者都知情同意并簽署相關知情同意書。

1.2方法

1.2.1認知功能障礙的MoCA評分方法 評估滿分為30分，包括視空間執行能力、延遲回憶、注意力、語言能力、抽象能力、命名、定向力等條目，依據患者受教育程度不同給予校正評分偏倚，以MoCA評分<26分為認知功能障礙，如果受教育年限≤12年，則以MoCA評分<25分為認知功能障礙，得分值越低，認知功能越差，得分值越高，認知功能越好[12]。

1.2.2實驗室檢測方法 患者入院后于第2天清晨空腹抽取靜脈血4～5 mL，門診患者于就診當日上午抽取。所抽血液標本采集完成后送本院檢驗科按試劑盒操作說明，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平，其中HIF-1α、Hcy試劑盒購自福州邁新生物科技有限公司，8-OHdG、IL-17、ET-1試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

2 結 果

2.1各組研究對象MoCA評分比較 OS認知障礙組患者MoCA評分低于對照組與OS認知正常組(P<0.05)；OS認知正常組患者MoCA評分與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組研究對象MoCA評分比較分)

2.23組研究對象血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平比較 OS認知正常組、OS認知障礙組患者血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平高于對照組，OS認知障礙組患者血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平高于OS認知正常組(P<0.05)，見表2。

表2 3組研究對象血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平比較

2.3Pearson相關性分析 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者MoCA評分呈負相關(r=-0.402、-0.578、-0.463、-0.591、0.559，P<0.05)。

2.4血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者認知功能障礙的關系 以OS認知正常組為對照，血清HIF-1α(χ2=31.341，OR=17.535，95%CI:4.857～58.122)、Hcy(χ2= 24.514，OR=9.032，95%CI:3.129～20.366)、8-OHdG (χ2=35.383，OR=21.937，95%CI:6.584～61.276)、IL-17(χ2=28.369，OR=9.713，95%CI:3.417～26.926)及ET-1 (χ2=37.469，OR=23.382，95%CI:5.153～71.742)水平與OS患者認知功能障礙具有明顯的相關性，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平越高，OS患者認知功能障礙損傷越重。見表3。

表3 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者認知功能障礙的關系(n)

2.5血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平預測認知功能障礙的ROC曲線 按MoCA評分標準，分別繪制血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平預測OS患者認知功能障礙的ROC曲線，與0.5(無效假設)比較，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平預測OS患者認知功能障礙的ROC曲線下面積分別為0.821(95%CI:0.663～0.917)、0.810(95%CI:0.690～0.887)、0.804(95%CI:0.684～0.889)、0.795(95%CI:0.677～0.879)、0.832(95%CI:0.696～0.886)。HIF-1α最佳截斷值為793.52 pg/mL，此時靈敏度和特異度分別為64.2%和89.0%；Hcy最佳截斷值為24.52 μg/L，此時靈敏度和特異度分別為66.8%和96.7%；8-OHdG最佳截斷值為24.78 μg/L，此時靈敏度和特異度分別為68.9%和89.8%；IL-17最佳截斷值為77.31 pg/mL，此時靈敏度和特異度分別為67.0%和97.4%；ET-1最佳截斷值為82.71 pg/mL，此時靈敏度和特異度分別為66.2%和96.0%。五者聯合檢測有較強的靈敏度及特異度，但與單項檢測比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與MoCA評分的ROC曲線分析結果

3 討 論

COPD與OSAHS可單獨存在，也可合并產生，合并產生時即為OS。OSAHS臨床表現為不規則打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡等，若其長期發展，會引起智力、記憶力減退等認知功能障礙。OSAHS發病原因與體內較長時間的低氧血癥導致局部或全身炎性細胞釋放大量促炎性因子，明顯增加機體的氧化應激反應密切相關。而COPD長期存在低氧或者高碳酸血癥，會產生一系列全身性炎性反應，在氧化應激損傷中自由基明顯增多，清除減少，從而引起一系列細胞毒性反應，導致組織細胞凋亡[13]，尤其會引發氧需求量較大的中樞系統的代謝紊亂，從而引起認知損傷,且具有疊加效應，主要表現在視空間能力、注意力、延遲回憶等方面[14-16]。如加上OSAHS的夜間間斷性低氧，更會出現大腦組織的缺血、缺氧狀態，由此導致對缺血缺氧狀態較敏感的海馬區產生傷害，而海馬區主要負責學習、記憶等功能，從而出現認知功能障礙。因此，認知功能障礙是OS嚴重并發癥之一，其可隨病情進展而逐漸加重甚至發展為癡呆，嚴重影響患者的注意力、記憶與執行功能等，使患者的生活質量明顯下降。由此可見，如果能對OS患者認知功能障礙進行早期診斷識別，則能夠給予患者及時的干預治療，對延緩患者病情及改善患者生活質量和預后具有重要作用。

當機體出現低氧血癥時會產生應激反應，并可導致機體內血清HIF-1α水平出現異常增多，在HIF-1α水平升高情況下，患者可出現認知功能損傷，表現出認知功能障礙，在本研究中，OS患者HIF-1α水平明顯高于對照組，說明缺氧環境明顯刺激了HIF-1α水平升高，而OS認知障礙組患者HIF-1α水平又明顯高于OS認知正常組，說明缺氧更明顯的OS認知障礙組患者HIF-1α水平升高也更明顯，而血清HIF-1α的水平與患者MoCA評分呈負相關，表明HIF-1α水平越高，患者認知功能障礙也越明顯，由此可見HIF-1α水平在OS患者認知功能障礙的診斷評估中有重要的參考意義，在其發展過程中具有重要作用。

IL-17是炎性反應的微調因子，具有強大的致炎能力，在缺氧致炎的病理生理過程中起著非常重要的作用，而OS患者認知功能障礙的機制之一就是肺內、肺外的炎性反應[17]。通過本研究也證實，IL-17水平在OS患者明顯高于對照組，說明OS患者肺內或肺外的炎癥能夠刺激IL-17水平產生，而OS認知障礙組患者血清IL-17水平明顯高于OS認知正常組，說明OS認知障礙組患者炎癥更明顯，且血清IL-17水平與患者MoCA評分呈負相關，表明IL-17水平越高，患者認知功能障礙越明顯，說明IL-17在此過程中發揮了重要作用，是OS患者認知功能障礙中不可缺少的一部分。

Hcy是蛋氨酸分解過程中產生的中間代謝產物，其氧化反應產生的自由基和過氧化氫能夠引起腦部缺血缺氧，從而抑制神經傳導功能，導致認知功能損傷或癡呆的發生[18-19]，由此可知Hcy的氧化代謝產物對認知功能障礙具有重要作用[20]，血清Hcy增多，其氧化代謝產物必然增多，由此導致認知功能障礙會更嚴重，與本研究中OS認知障礙組患者血清Hcy水平明顯高于OS認知正常組和對照組患者基本吻合，且血清Hcy水平也與患者MoCA評分呈負相關，也表明Hcy水平越高，患者認知功能障礙越明顯。

8-OHdG是核苷酸氧化應激反應的產物，代表機體代謝和修復能力下降的程度，其水平在阿爾茨海默病患者及COPD患者中明顯升高[21]，與認知功能障礙有一定關系，本研究中OS患者8-OHdG水平高于健康對照者，OS認知障礙組8-OHdG水平高于OS認知正常組，說明核苷酸氧化應激反應隨著病情的發展逐漸加重，在OS患者認知功能障礙達到一個更高水平，機體代謝和修復能力明顯下降，這與血清8-OHdG水平與患者MoCA評分呈負相關相印證，表明8-OHdG在OS患者認知功能障礙產生過程中發揮了重要作用。

ET-1是一種重要的血管活性物質，對氣管和支氣管的收縮及促進血管平滑肌細胞增殖都具有強大作用，當機體在缺氧或炎癥環境中發生氧化應激反應時，可引起血管內皮細胞受損，從而加劇了血管收縮，導致ET-1分泌增多，而血清ET-1增多會作用于神經細胞，刺激興奮性氨基酸釋放而導致鈣內流引起細胞凋亡[22]，也會加重炎性反應及促進花生四烯酸代謝產生大量氧自由基從而加重腦細胞損傷，由此導致認知功能損傷或加重，本研究也證實，ET-1水平在OS組患者明顯高于對照組，在OS認知障礙組患者高于OS認知正常組患者，說明OS患者因缺氧或炎癥的影響會刺激血管內皮細胞產生大量ET-1，導致腦損傷產生認知功能障礙，隨著低氧及炎癥的進一步加重，腦損傷也更為嚴重，因此ET-1在OS認知障礙組患者血清水平最高，這與血清ET-1水平與患者MoCA評分呈負相關相印證，表明ET-1在OS患者認知功能損傷發生過程中具有重要作用。

本研究還進一步驗證，HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1與OS患者認知功能障礙的關系，隨著血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平增高，OS患者認知功能障礙的危險性也明顯增高。ROC曲線分析結果顯示，HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1對預測OS患者認知功能障礙具有一定的靈敏度和特異度，五者特異度均較高，且五者聯合時靈敏度及特異度也有所提高，說明血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者認知功能障礙密切相關，其在OS患者認知功能障礙病理生理過程中起著重要作用，可作為臨床診斷的重要參考指標，由此推測，在OS患者認知功能障礙出現前，可檢測上述血清因子，從而可對OS患者認知功能障礙患者進行提前評估，這樣能及時給予患者相關干預治療，延緩或阻礙OS患者認知功能障礙發展進程，減少患者痛苦，改善其生活質量，具有一定的臨床意義。

綜上所述，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者認知功能障礙具有明顯的相關性，在OS患者認知功能障礙中發揮著重要作用。上述指標血清水平增高，OS患者認知功能障礙的危險性就越高，在OS患者認知功能障礙的臨床診斷中，除使用檢測量表之外，還可以通過檢測上述血清指標進行篩查評估和診斷，具有重要的臨床意義。但上述指標在OS患者認知功能障礙的發病過程中，有無一定的相互作用，還需要進一步研究，其具體的作用機制及定量分析也需要做進一步探討。