3D打印鈦合金在骨科的臨床應(yīng)用及進展

張正也，劉曉奇，莊金鵬，閆景龍

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院骨科，黑龍江 哈爾濱 150001)

3D打印技術(shù)(three-dimensional printing，3DP)，又名增材制造(additive manufacturing，AM)，是一種通過提取數(shù)據(jù)重建計算機三維模型逐層堆積打印實物的技術(shù)，通過提供有效的結(jié)合模式，可以打印出任何材質(zhì)、以任意形式堆積的物體。這種獨特的技術(shù)優(yōu)勢，使得3D打印材料可以精確模擬自體骨的結(jié)構(gòu)，用于骨科的精準化和個性化治療，將骨科帶入個體化定制的新時代。

目前已經(jīng)投入臨床應(yīng)用的3D打印骨科植入物的材料主要包括有機物聚醚醚酮(poly ether ether ketone，PEEK)和金屬鈦合金兩種[1]。金屬鈦合金應(yīng)用歷史久、比強度較高、生物相容性好、耐腐蝕性好，目前應(yīng)用較為廣泛。其他金屬材料如鉭、鋅合金、鎂合金等，還未獲得大范圍應(yīng)用[2]。

3D打印鈦合金能夠精確調(diào)控，快速構(gòu)建出宏觀和微觀接近天然骨組織的植入物。3D打印被分為三個過程[3]：首先收集3D影像資料，構(gòu)建數(shù)字化三維模型等；其次，將鈦合金粉末與細胞因子制成“生物墨水”，最后，應(yīng)用生物3D打印機，根據(jù)骨科相關(guān)參數(shù)，改善生物打印體的結(jié)構(gòu)和性能，最終制作出符合要求的骨科植入物。目前，臨床中常應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)假體、膝關(guān)節(jié)假體，人工椎體等。Ricles等[4]總結(jié)了美國自2000年來應(yīng)用的3D打印醫(yī)療器械中各個類別所占比例，鈦合金約占七成，3D打印鈦合金早已成熟并且投入市場使用。本文對3D打印鈦合金的生物打印方式、特性及骨科中的臨床應(yīng)用進展綜述如下。

1 文獻檢索策略

為掌握3D打印鈦合金在骨科的應(yīng)用及進展，以“3D打印”和“鈦合金”為中文檢索詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫；以“3D printing”和“titaniumalloy”為英文檢索詞檢索 PubMed、Springer數(shù)據(jù)庫。

排除標準：(1)重復文獻；(2)中英文以外的文獻；(3)無法獲得全文的文獻；(4)非醫(yī)學類文獻；(5)與研究主題不相關(guān)的文獻。檢索后篩選醫(yī)學相關(guān)文獻515篇，用軟件排除重復文獻28篇，通過排除標準排除文獻356篇，擬納入131篇。瀏覽全文后，最終選取34篇進行綜述(見圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2 3D鈦合金打印方式

3D打印的主要方式包括選擇性激光熔融，立體光刻成型，電子束熔化成型和噴頭式粉末成型打印技術(shù)等[1，5]。其中適合打印鈦合金的是選擇性激光熔融技術(shù)(selective laser melting，SLM)和電子束熔化成型技術(shù)(electron beam melting，EBM)[2]。EBM 技術(shù)通過在高真空氣下，應(yīng)用磁導電子束逐層熔化金屬粉末來制造植入物。EBM成型精度略差，但成型效率高，不需要二次熱處理，適合骨科植入物的制造。目前，鈦合金骨科植入產(chǎn)品多由EBM技術(shù)制備而成。SLM 技術(shù)應(yīng)用大功率光學激光器，將金屬粉末熔合成固體植入物成型。SLM成型精度高，但成型效率較低，需要二次熱處理，在骨科精細植入物制作和復雜結(jié)構(gòu)成型方面更具有一定優(yōu)勢[1-2]。

3 鈦合金的特性

鈦合金主要成分為Ti6Al4V，由于其良好的性能廣泛應(yīng)用于骨科。骨在結(jié)構(gòu)上主要由外層的皮質(zhì)骨和內(nèi)層的松質(zhì)骨組成，彈性模量分別約為0.5 GPa和10～20 GPa[6]。致密鈦合金的彈性模量約為110 GPa，3D打印后鈦合金材料彈性模量比普通鈦合金降低，更接近骨的生理結(jié)構(gòu)[7]。鈦合金生物相容性好，有利于骨長入和骨整合，適合骨科植入物的制備[8]。鈦合金不但具有剛性，而且柔韌性突出，具有良好的抗疲勞性，適合作為關(guān)節(jié)支撐物，可替代其他金屬材料。鈦合金不溶于強酸、強堿，在500℃仍具有很高的比強度，且對人體無毒害，具有良好的化學穩(wěn)定性，適合植入人體[9]。鈦合金具有良好的耐腐蝕性、抗疲勞性和穩(wěn)定性，相比較其他的金屬材料，其彈性模量與骨更接近，適合應(yīng)用于骨科。

4 3D打印鈦合金在骨科的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

3D打印鈦合金目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于骨科臨床，如制作人工假體、內(nèi)固定物、椎間融合器、導向板、人工骨小梁等。

4.1 脊柱外科的應(yīng)用 脊柱手術(shù)精細復雜，手術(shù)難度大，隨著時間推移，手術(shù)部位鄰近節(jié)段退變、椎體活動度變差是椎體手術(shù)常見的并發(fā)癥。選擇適合椎體的植入物材料，改善并發(fā)癥是脊柱外科手術(shù)需要解決的問題。鈦合金具有良好的力學特性及抗壓性，應(yīng)用3D打印技術(shù)個性化制備植入物，適用于脊柱外科手術(shù)。北醫(yī)三院劉忠軍團隊[10]曾在2014年8月19日宣布將1例12歲尤文肉瘤患者的樞椎切除，并用3D打印的樞椎進行置換，克服了傳統(tǒng)鈦籠容易下沉和磨損前方食管的缺點。這是全世界首次報道將3D打印技術(shù)用于樞椎置換的案例。Lu等[11]對15例本應(yīng)行前路融合手術(shù)的患者實施了3D打印人工椎體植入，通過術(shù)后隨訪得到結(jié)論，利用這種精準的治療方式，可以更大程度地還原解剖結(jié)構(gòu)，預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥。隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，鈦合金結(jié)合3D打印技術(shù)一體化快速成型，制備個性化椎間融合器也在臨床上得到了應(yīng)用。Siu等[12]利用3D打印鈦合金治療1例骨質(zhì)疏松性腰椎骨折患者，傳統(tǒng)的椎間融合無法匹配這例患者形變的終板，3D打印技術(shù)將終板形狀作為參考，制備與患者匹配度高的植入物，術(shù)后6個月隨訪顯示椎間高度恢復，無椎體變形等并發(fā)癥。脊柱外科手術(shù)中椎弓根螺釘置釘?shù)臏蚀_性至關(guān)重要，如果置釘不準確，將可能造成鄰近組織和器官的損傷。3D打印導板的應(yīng)用，提高了置釘?shù)某晒β剩档土酥冕敶┛茁屎湾e誤率，使手術(shù)操作更加精準，并可以減少醫(yī)生在置釘過程中透視所帶來的輻射[13]。3D打印鈦合金在人工椎體、椎間融合器、輔助脊柱修復手術(shù)的應(yīng)用，提高了手術(shù)的精準化治療，減少了手術(shù)并發(fā)癥。

4.2 創(chuàng)傷外科的應(yīng)用 創(chuàng)傷外科的患者情況復雜且具有個體性，患者多伴有多部位骨折或骨折損傷重、不易修復等特點。鈦合金穩(wěn)定性高，適合骨折修復，結(jié)合 3D打印技術(shù)可以預(yù)先直觀地進行判斷和術(shù)前模擬，有利于術(shù)前計劃準確實施，從而提高手術(shù)精度和效率，縮短手術(shù)時間，改善預(yù)后。Kim等[14]評估了橈骨遠端嚴重粉碎性骨折患者應(yīng)用3D打印的鎖定鈦板與傳統(tǒng)的鎖定鈦板之間的療效，結(jié)果顯示3D打印的鎖定鈦板擁有與傳統(tǒng)鎖定鈦板相似的強度，可以根據(jù)骨折形態(tài)和骨解剖結(jié)構(gòu)進行設(shè)計，肯定了3D打印應(yīng)用于骨折治療的研究前景。Shuang等[15]統(tǒng)計了13例肱骨髁間骨折患者，其中6例應(yīng)用3D打印鈦板，7例應(yīng)用傳統(tǒng)鈦板，結(jié)果顯示應(yīng)用3D打印鈦板可以縮短手術(shù)時間，減少并發(fā)癥。3D打印鈦合金在創(chuàng)傷外科的應(yīng)用更利于骨折修復愈合，改善預(yù)后。

4.3 關(guān)節(jié)外科的應(yīng)用 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療嚴重關(guān)節(jié)疾病的一種有效方法，關(guān)節(jié)置換能夠明顯改善臨床癥狀、恢復功能。鈦合金抗壓性好、耐磨性高，適用于骨科人工關(guān)節(jié)的制備。近年來，鈦合金結(jié)合3D打印技術(shù)，個性化制備與關(guān)節(jié)病變處匹配度合適的植入物越來越受到關(guān)注。丁育健等[16]在2019年報道1例髖關(guān)節(jié)翻修的病例，患者曾經(jīng)兩次因“左側(cè)股骨頸骨折”行切開復位內(nèi)固定術(shù)，并于2006年進行髖關(guān)節(jié)置換，2019年行翻修術(shù)。患者身體條件和多次手術(shù)史使得手術(shù)難度和風險較高，為了提高手術(shù)成功率，該手術(shù)團隊取得影像學資料重建后利用3D打印技術(shù)打印出與患者骨盆一致的模型以及擬進行更換的3D打印鈦合金假體，進行了手術(shù)預(yù)演，保障了手術(shù)的順利進行。李玨宏等[17]利用3D打印鈦合金墊塊修復復雜髖臼骨缺損，術(shù)后隨訪未見假體松動，療效可靠。評價關(guān)節(jié)置換成功與否的重要指標是術(shù)后是否改善疼痛等癥狀，提高生活質(zhì)量，應(yīng)用3D打印技術(shù)結(jié)合鈦合金制備植入物，不但具有鈦合金的優(yōu)良特性，而且植入物與患者關(guān)節(jié)缺損處相容性好，減少了關(guān)節(jié)磨損等并發(fā)癥，改善了患者生活質(zhì)量。Wan等[18]將42例需要進行髖臼修復的患者分為兩組，其中一組運用3D打印的多孔鈦合金材料，手術(shù)后分別在3個月、6個月、9個月隨訪，發(fā)現(xiàn)觀察組跟對照組相比，SF-36評分明顯升高，VAS評分明顯降低，說明運用3D打印組有更好的療效。Zhang等[19]應(yīng)用3D打印鈦合金重建骨小梁來治療早期股骨頭壞死，為了評估髖關(guān)節(jié)功能，使用了術(shù)后Harris評分和疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)。在24個月的隨訪中，術(shù)后12個月的術(shù)后Harris評分顯著增加，VAS評分顯著下降，隨著股骨頭壞死的加重，Harris評分略有下降，VAS評分略有升高。術(shù)后改善率分別為ARCOⅡA期100%，ⅡB期70%和ⅡC期0。ⅡA期的髖部保留率為100%，ⅡB期的髖部保留率為100%，ⅡC的髖部保留率為50%。結(jié)果表明，3D打印鈦合金治療方法對早期股骨頭壞死的效果令人滿意，臨床癥狀減輕。

4.4 骨腫瘤外科的應(yīng)用 骨腫瘤手術(shù)，常常需要制備假體代替部分肢體，應(yīng)用3D打印鈦合金穩(wěn)定性高，可塑性好，適合植入物制備。術(shù)后并發(fā)癥少，更有利于骨腫瘤術(shù)后修復。林云志等[20]在2020年報道了1例術(shù)前和術(shù)中應(yīng)用3D打印技術(shù)的骨巨細胞瘤病例，術(shù)前采集影像學資料，制作了3D打印模型，進行直觀的觀察，根據(jù)手術(shù)方案個性化定制了3D打印的植入物，取得了良好的效果。雷青等[21]于2017—2019年利用3D打印導板結(jié)合3D打印鈦合金骨小梁進行了2例肱骨干腫瘤患者的治療，術(shù)后進行隨訪，其中1例術(shù)后隨訪效果良好，另1例在術(shù)后14個月假體松動，再次行手術(shù)加固。隨訪至術(shù)后34個月，假體未再次移位。Wang等[22]利用3D打印技術(shù)打印假體，應(yīng)用于11例骨盆腫瘤患者，術(shù)后效果良好，未發(fā)現(xiàn)假體松動。Feng[23]在2019年報道了1例脛骨成纖維細胞瘤的根治切除并利用3D打印鈦合金搶救肢體，術(shù)后隨訪1年，假體未見松動，根據(jù)MSTS評分計算，功能恢復86.7%，假體與患者骨之間整合良好。骨腫瘤手術(shù)應(yīng)用3D打印鈦合金植入物可以獲得更精準的解剖學重建，加快患者康復速度，取得更好的手術(shù)效果。

5 3D打印鈦合金的技術(shù)改良

鈦合金結(jié)合3D打印技術(shù)能夠最大程度模擬自體骨結(jié)構(gòu)，其微觀孔徑大小、孔隙率、孔隙形狀都會影響材料的生物相容性。現(xiàn)有文獻顯示，對于3D打印鈦合金最適孔徑大小研究結(jié)論不完全一致。Peng等[24]研究表明，3D打印鈦合金孔隙率在60.95%～81.23%之間，孔徑大小在480～685 μm之間適合作為骨科植入物，依據(jù)此參數(shù)制造樣品，支柱厚度在263～265 μm之間，楊氏量模在2.23～6.36 Gpa之間，屈服強度為21.36～122.85 Mpa，具有良好的彈性模量和強度。Li等[25]研究了孔徑大小分別在300～400 μm、400～500 μm、500～700 μm三組3D打印鈦合金的生物相容性，最終證明孔徑大小在300～400 μm之間的材料，生物相容性明顯好于其余兩組。Taniguchi等人[26]制作了兔脛骨缺損模型，利用300、600、900 μm三組多孔鈦合金進行植入，結(jié)果顯示600 μm組的骨長入效果最好。Cheng等[27]制作了(15.0±2.9)%、(37.9±4.0)%、(70.0±3.5)%三種多孔鈦合金材料，接種骨髓間充質(zhì)干細胞，結(jié)果顯示70%組的細胞生長最為旺盛。這與Tamaddon等[28]的研究結(jié)果較為一致。另外有研究顯示[29]，表面粗糙的鈦合金材料更利于成骨細胞增長。植入物的最適孔徑大小有待于繼續(xù)探索。

3D打印鈦合金的應(yīng)用可以繼續(xù)進行改良，根據(jù)患者實際情況添加不同成分進行優(yōu)化。針對骨科手術(shù)感染，3D打印鈦合金可以通過表面改性技術(shù)結(jié)合銀、鋅、銅等具有抗菌作用的金屬。引入方式主要包括以合金方式引入材料，以表面修飾形式引入，方法包括：微弧氧化、電化學改性、磁控濺射、噴涂法、納米球光刻技術(shù)等[30-31]。針對骨科術(shù)后傷口不愈合，可以引入骨誘導成分，加快愈合速度。針對不同患者，引入不同成分，3D打印鈦合金的改良技術(shù)可以進一步改善愈合，實現(xiàn)患者個性化治療。

6 總結(jié)與展望

3D打印技術(shù)具有個性化、精準化定制的巨大優(yōu)點，結(jié)合鈦合金的優(yōu)良特性，根據(jù)患者原本的骨骼結(jié)構(gòu)進行定制，制造出與自身骨外形一致、微觀結(jié)構(gòu)相近的植入體，利用外形匹配的優(yōu)點最大程度地恢復生物力學，縮短軟組織重新適應(yīng)的過程，更好的實現(xiàn)骨長入，更快地達到骨愈合[32-33]。

目前3D打印技術(shù)的臨床應(yīng)用也有其局限性：(1)精準個性化的3D打印過于依賴影像學資料，要求影像資料的精確度極高，某些影像學數(shù)據(jù)采集受限的特殊情況下，會影響3D打印材料的實施[34]。(2)采集影像資料并制作3D鈦合金打印，需要3D打印機、配套CT、MRI設(shè)備、鈦合金材料、建模及軟件系統(tǒng)，材料費用較高，部分患者難以承受；設(shè)備投入和使用需要醫(yī)生與工程師共同配合，多學科之間相互協(xié)調(diào)，共同參與；目前受技術(shù)所限，制作周期較長，急診手術(shù)難以應(yīng)用。(3)在制造骨科植入物方面，3D打印鈦合金最適力學性、降解度、孔徑及空隙大小仍需要進一步研究；(4)3D打印鈦合金短期效果滿意，但由于應(yīng)用時間不長，仍然缺乏長期隨訪結(jié)果及對于并發(fā)癥的處理。

綜上所述，3D打印鈦合金技術(shù)雖然還有諸多問題亟待解決，但這項技術(shù)具有獨特的優(yōu)勢，與目前提倡的精準醫(yī)療的理念相一致，在骨科領(lǐng)域具有巨大的研究價值。相信隨著技術(shù)的不斷深入發(fā)展，3D打印鈦合金能夠克服其目前缺點，產(chǎn)生質(zhì)的飛躍。