抗Xa因子活性試驗(yàn)在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后瘀斑形成中的應(yīng)用

梁斌，王青月，劉佳，謝磊，關(guān)健，李瑤，李鋒

(1.石家莊市第三醫(yī)院關(guān)節(jié)二科，河北 石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050000；3.石家莊市第一醫(yī)院手術(shù)室，河北 石家莊 050000)

隨著我國(guó)老齡化問(wèn)題加劇，下肢大關(guān)節(jié)退行性疾病發(fā)病率呈現(xiàn)明顯升高趨勢(shì)，其中以膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎最為常見，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是當(dāng)前臨床治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的常用治療手段[1]。經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者常出現(xiàn)靜脈血栓栓塞等并發(fā)癥，甚至發(fā)生深靜脈血栓。利伐沙班屬于選擇性Xa因子抑制劑，廣泛應(yīng)用于骨科手術(shù)術(shù)后血栓預(yù)防。但是，隨著利伐沙班的應(yīng)用，多種出血性并發(fā)癥逐漸引起臨床關(guān)注，瘀斑屬于明確的小出血事件，是常見的全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后并發(fā)癥[2]。有報(bào)道指出，瘀斑在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的發(fā)生率高于30%，瘀斑的形成對(duì)于術(shù)后功能康復(fù)非常不利，并且極易造成患者恐慌[3]。多項(xiàng)研究指出，抗Xa因子活性與利伐沙班需要濃度存在明確相關(guān)性[4]。本研究通過(guò)分析2019年6月至2020年6月石家莊市第三醫(yī)院收治的112例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者資料，探究抗Xa因子活性與瘀斑形成的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均為初次診斷為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎；(2)患者均接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療；(3)患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前檢查確定患者存在下肢靜脈血栓；(2)患者伴有凝血功能障礙；(3)患者近期曾接受抗凝藥物治療；(4)患者對(duì)本研究用藥存在過(guò)敏反應(yīng)；(5)患者伴有膝關(guān)節(jié)感染情況。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

瘀斑診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮膚顏色青紫或深紅色，或有硬結(jié)，見于傷口周圍及患者大腿或小腿皮膚，以目測(cè)方式確診。采用手掌法對(duì)瘀斑面積進(jìn)行估算，并根據(jù)估算結(jié)果進(jìn)行分級(jí)，觀察患者全身瘀斑形成情況，患者五指并攏一個(gè)手掌面積代表體表總面積的1%，五指分開代表1.25%，瘀斑面積占體表總面積百分比<1.25%為輕度，1.25%～5%為中度，瘀斑面積占體表總面積>5%為重度。

本研究共納入膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者112例，男14例，女98例；年齡45～73歲，平均(64.5±2.4)歲，根據(jù)患者圍術(shù)期是否出現(xiàn)瘀斑將其分為瘀斑組和非瘀斑組。瘀斑組32例，男2例，女30例；年齡45～73歲，平均(65.3±1.6)歲；身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為21.7～25.4 kg/m2，平均(24.3±1.5)kg/m2。非瘀斑組80例，男12例，女68例；年齡46～73歲，平均(65.7±2.8)歲；BMI為21.4～25.6 kg/m2，平均(25.1±1.7)kg/m2。兩組的年齡、性別及BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 以快速康復(fù)外科理念為基礎(chǔ)，對(duì)患者進(jìn)行圍術(shù)期干預(yù)，指導(dǎo)患者飲食、睡眠及活動(dòng)等。入院后首先協(xié)助患者完成肝腎功能、三大常規(guī)、雙下肢靜脈彩超及凝血功能檢測(cè)，對(duì)于伴有糖尿病、高血壓的患者可進(jìn)行心臟彩超、動(dòng)態(tài)心電圖檢查，并邀請(qǐng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診。

1.2.2 手術(shù)過(guò)程 由兩名資深醫(yī)師完成手術(shù)治療，手術(shù)均采用標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)側(cè)髕旁股四頭肌劈開入路。全身麻醉，取平臥位，常規(guī)使用止血帶，皮膚切開前使用氨甲環(huán)酸，在支撐帶閉合前為患者進(jìn)行局部氨甲環(huán)酸治療。術(shù)后常規(guī)縫合，未使用引流，松止血帶，手術(shù)結(jié)束。由兩位醫(yī)師對(duì)患者手術(shù)情況以及出血量進(jìn)行評(píng)估。

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后24 h開始口服利伐沙班，每天1次，每次10 mg，持續(xù)1個(gè)月；常規(guī)使用抗生素預(yù)防術(shù)后感染；使用間歇性充氣加壓裝置，進(jìn)行物理性下肢深靜脈血栓預(yù)防，每天2次；術(shù)后1 d由專業(yè)運(yùn)動(dòng)治療師為患者進(jìn)行下肢被動(dòng)、主動(dòng)練習(xí)，直至患者康復(fù)出院。

1.3 觀察指標(biāo) (1)記錄患者凝血指標(biāo)變化。抽取患者手術(shù)前后空腹靜脈血，采用全自動(dòng)凝血分析儀對(duì)患者血液樣本進(jìn)行檢測(cè)，記錄患者活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血活酶時(shí)間(thromboplastin time，TT)，采用免疫熒光法檢測(cè)抗Xa因子活性，且操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。(2)血栓彈力圖分析。采用YZ5000型血栓彈力圖儀對(duì)患者手術(shù)前后血栓彈力圖相關(guān)參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)，取患者清晨空腹上肢靜脈血，注入0.2 mL含109 mmol/L枸櫞酸鈉進(jìn)行抗凝，操作嚴(yán)格按照儀器操作說(shuō)明以及試劑盒說(shuō)明進(jìn)行，且采血時(shí)間至檢查時(shí)間不得超過(guò)2 h，記錄凝血反應(yīng)時(shí)間(R值)、血塊形成能時(shí)間(K值)、從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度做切線與水平線的夾角(Angle角)、最大振幅(large amplitude，LA)、預(yù)測(cè)溶血率百分比(percentag of epredict hemolysis，PEH)、30 min后已溶血塊百分比(percentage of hemolysis after 30 minutes，PHA30)、凝血指數(shù)。(3)以Xa因子活性值為121.38 ng/mL、180.12 ng/mL為陽(yáng)性界定值，記錄陽(yáng)性患者及陰性患者數(shù)量，并根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果計(jì)算靈敏度、特異度、預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確性。(4)記錄患者圍手術(shù)期出血情況及手術(shù)時(shí)間，出血指標(biāo)包含術(shù)中失血量、隱形失血量。(5)對(duì)導(dǎo)致瘀斑產(chǎn)生的因素進(jìn)行分析，以瘀斑產(chǎn)生為因變量，記錄各因素對(duì)瘀斑產(chǎn)生的影響。(6)對(duì)兩組患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行觀察記錄，包含創(chuàng)口愈合情況、深靜脈血栓及出血性事件發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 凝血指標(biāo)分析 兩組患者術(shù)后APTT、TT及抗Xa因子活性值與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；瘀斑組術(shù)后抗Xa因子活性值高于非瘀斑組(P<0.05)，兩組術(shù)后APTT及TT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 凝血指標(biāo)分析

2.2 血栓彈力圖指標(biāo)分析 兩組患者術(shù)后血栓彈力圖指標(biāo)與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 血栓彈力圖指標(biāo)分析

2.3 靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分析 抗Xa因子活性值為121.38 ng/mL時(shí)約登指數(shù)最高，其敏感性為59.38，特異性為80.00，見表3。

表3 靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分析

2.4 手術(shù)時(shí)間及圍術(shù)期失血情況分析 瘀斑組患者的隱形失血量高于瘀斑組(P<0.05)，兩組的手術(shù)時(shí)間及術(shù)中失血量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 手術(shù)時(shí)間及圍術(shù)期失血情況分析

2.5 瘀斑產(chǎn)生危險(xiǎn)因素分析 以瘀斑產(chǎn)生為因變量，以年齡、性別、BMI、總失血量、隱形失血量、術(shù)后PEH、術(shù)后PHA30、術(shù)后抗Xa因子活性值為自變量，分別賦值后分析各因子之間關(guān)系，術(shù)后抗Xa因子活性值為瘀斑產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 瘀斑產(chǎn)生危險(xiǎn)因素分析

2.6 并發(fā)癥發(fā)生情況分析 非瘀斑組有2例出現(xiàn)切口滲液，1例切口愈合不良，3例無(wú)癥狀下肢深靜脈血栓，總并發(fā)癥發(fā)生率7.5%(6/80)；瘀斑組有6例切口滲液，1例切口愈合不良，2例下肢深靜脈血栓，總并發(fā)癥發(fā)生率28.1%(9/32)。瘀斑組并發(fā)癥發(fā)生率高于非瘀斑組(P<0.05)。

3 討 論

利伐沙班屬于一種選擇性Xa因子抑制劑，廣泛應(yīng)用于骨科術(shù)后，主要用于術(shù)后血栓預(yù)防[5]。但是隨著利伐沙班的應(yīng)用，多種并發(fā)癥逐漸被重視，如切口愈合不良及出血性事件等[6]。利伐沙班在靜脈血栓栓塞癥中具有良好的預(yù)防效果，但是也有報(bào)道指出，該藥物會(huì)增加全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后出血性并發(fā)癥發(fā)生[7]。已有大量研究證實(shí)，利伐沙班血漿濃度與抗Xa活性之間存在線性關(guān)系[8]。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)瘀斑患者與非瘀斑患者的抗Xa因子活性方式，探究其與全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后瘀斑形成之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，瘀斑組患者隱性失血量明顯高于非瘀斑組，且抗Xa活性明顯升高，與非瘀斑組形成明顯差異(P<0.05)，提示出現(xiàn)瘀斑的全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者伴有過(guò)度抗凝情況，但是在對(duì)患者常規(guī)抗凝指標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者APTT、TT指標(biāo)并無(wú)明顯差異，認(rèn)為抗Xa因子活性值檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值更高。表明應(yīng)當(dāng)減少或暫停術(shù)后出現(xiàn)瘀斑患者的利伐沙班治療，避免增加術(shù)后出血性并發(fā)癥發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后接受利伐沙班治療患者，檢測(cè)其抗Xa活動(dòng)截?cái)嘀祵?duì)于瘀斑形成具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果得出，抗Xa活性值為121.38 ng/mL時(shí)約登指數(shù)最高，即抗Xa活性高于該數(shù)值患者具有更高的瘀斑形成風(fēng)險(xiǎn)，而且當(dāng)患者抗Xa活性值為180.12 ng/mL時(shí)，瘀斑發(fā)生率為100%，臨床醫(yī)師可結(jié)合兩項(xiàng)數(shù)據(jù)對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后瘀斑形成情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。對(duì)抗Xa活性截?cái)嘀颠M(jìn)行測(cè)定，更有利于臨床醫(yī)師識(shí)別全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后接受利伐沙班治療患者瘀斑發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于降低患者出血事件有非常重要的意義[9]。曾有學(xué)者在研究中指出，評(píng)估患者抗Xa活性可幫助臨床醫(yī)師排除過(guò)度抗凝，特別是在老年患者、肝功能及腎功能不全患者中，可準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)患者出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。

本研究對(duì)瘀斑組患者及非瘀斑組患者常規(guī)凝血指標(biāo)以及血栓彈力圖分析，研究結(jié)果顯示，瘀斑組APTT、TT與非瘀斑組無(wú)明顯差異(P>0.05)，瘀斑組患者血栓彈力圖指標(biāo)R值、K值、Angle角、LA、PEH、PHA30以及凝血指數(shù)與非瘀斑組均無(wú)明顯差異(P>0.05)，提示常規(guī)凝血指標(biāo)及血栓彈力圖指標(biāo)在瘀斑形成中的預(yù)測(cè)價(jià)值并不高。通過(guò)本研究結(jié)果可以看出，抗Xa活性相較于APTT、TT及血栓彈力圖指標(biāo)在預(yù)測(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)瘀斑形成方面具有更高的優(yōu)勢(shì)。但是抗Xa因子活性值與常規(guī)凝血指標(biāo)不同，其反應(yīng)的是抗凝強(qiáng)度，即利伐沙班血藥濃度，并不是機(jī)體凝血功能情況[11]。因此，在對(duì)患者進(jìn)行抗凝治療時(shí)，更應(yīng)該結(jié)合患者常規(guī)凝血指標(biāo)以及抗Xa因子活性進(jìn)行，提高數(shù)據(jù)參考價(jià)值。

瘀斑屬于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)常見的出血事件，曾有研究指出，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后2～3 d有30%以上患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的瘀斑[12]。本研究共納入患者112例，其中32例患者出現(xiàn)瘀斑，發(fā)生率28.6%，與以往研究結(jié)果基本一致。本研究對(duì)導(dǎo)致瘀斑產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，抗Xa因子活性為瘀斑產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示常規(guī)抗凝血?jiǎng)┑氖褂门c術(shù)后是否形成瘀斑有著直接關(guān)系，因抗Xa因子活性一定程度上可直接反應(yīng)患者機(jī)體內(nèi)利伐沙班血藥濃度，而且通過(guò)對(duì)比兩組患者隱性失血量也可進(jìn)一步證實(shí)該點(diǎn)結(jié)論。對(duì)導(dǎo)致這一結(jié)果的原因進(jìn)行分析，手術(shù)可導(dǎo)致術(shù)區(qū)出現(xiàn)大量受損血管，而血液科通過(guò)受損血管直接進(jìn)入到膝關(guān)節(jié)包膜組織腔內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)區(qū)周圍呈現(xiàn)瘀斑[13]。雖然本研究證實(shí)抗Xa因子活性與全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者瘀斑形成存在密切聯(lián)系，但是仍存在諸多不足，首先樣本量不足，導(dǎo)致其數(shù)據(jù)分析誤差增大，其次對(duì)于抗Xa因子活性的監(jiān)測(cè)周期不夠，不能更清楚地反應(yīng)患者術(shù)后抗Xa因子活性變化，還需進(jìn)一步研究印證本研究結(jié)論。

綜上所述，在全膝關(guān)節(jié)術(shù)后瘀斑監(jiān)測(cè)預(yù)測(cè)方面抗Xa因子活性比傳統(tǒng)凝血指標(biāo)更具有優(yōu)勢(shì)，是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者瘀斑產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后隱性出血與瘀斑形成有關(guān)，瘀斑的產(chǎn)生可能會(huì)降低術(shù)后康復(fù)效果，增加并發(fā)癥。