D-二聚體聯合其他指標檢測對脊柱退行性變術后下肢深靜脈血栓形成的預測價值

傲然·馬合沙提，哈力·哈布力汗，楊毅，金格勒

(新疆醫科大學第一附屬醫院綜合外科，新疆 烏魯木齊 830054)

深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)通常是指發生在下肢靜脈中由于各種原因造成血小板聚集和凝血因子異常，血液在血管中凝固、堵塞血管引起的一系列例如患肢疼痛腫脹、淺靜脈曲張、膚色暗紅等臨床癥狀。未及時干預的DVT非常危險，一旦靜脈中的血栓松動脫落，隨血流移動可能會引發危及生命的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。臨床上DVT和PE統稱為靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)[1]。DVT的形成機制是在多重因素作用下內皮、凝血和纖溶系統功能紊亂，從而導致的深靜脈閉塞，是住院患者致殘致死率高的原因之一[2]。外科手術是脊柱退行性疾病最主要的一種治療手段，因手術創傷大、失血量多、術后臥床時間長等更易于發生DVT，既往研究表明因損傷部位、手術方式、圍術期管理等不同，骨科圍術期DVT發生率0.75%～36.43%不等[3-5]。

D-二聚體(D-dimer，D-D)定量測定因具有敏感度高達95%的特點，在臨床上常被用作篩查血栓形成的血液指標，陰性的D-D可以排除DVT的可能性。然而D-D診斷特異度僅為40%，且有時DVT形成沒有任何癥狀，這是靜脈血栓容易被漏診的原因之一[6]。因此，以D-D高敏感度的特點，尋找與血液高凝狀態相關的指標聯合檢測，可提高早期檢測篩查的準確性。纖維蛋白(原)降解產物(fibrin/fibrinogen degradation products，FDP)是在纖溶酶的作用下，纖維蛋白(原)被分解后所產生的降解產物，是確定體內高凝狀態繼發性纖溶亢進的良好指標[7]。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種細胞膜上表達，在機體損傷、急性炎癥狀態下急劇升高的糖蛋白，與免疫細胞和炎癥因子存在密切關聯，據報道CRP也可參與凝血途徑，介導血管內膜損傷[8]。本研究重點探討脊柱術后通過非創傷性，操作便捷且可反復監測的D-D聯合FDP、CRP進行檢測，以提高早期預測DVT的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：因脊柱退行性變(椎間盤突出、椎管狹窄、脊柱滑脫)行手術患者；年齡≥18歲。排除標準：臨床資料缺失者；近期接受抗凝治療(如阿司匹林、華法林、肝素、低分子肝素或其他)和服用避孕藥或激素替代療法者；患有惡性腫瘤或心力衰竭；術前有大出血、活動性內出血病史者，合并骨折、結核等感染性疾病者；既往靜脈血栓、肺栓塞和靜脈曲張病史者。

1.2 一般資料 選取新疆醫科大學第一附屬醫院2017年10月至2020年12月因脊柱退行性變行手術治療的583例患者資料，其中男297例(50.94%)，女286例(49.06%)；年齡32～86歲，平均(64±12)歲；BMI為18～42 kg/m2，平均(25.7±4.2)kg/m2。疾病類型：頸椎病94例(16.12%)，胸椎病113例(19.38%)，腰椎病376例(64.49%)。手術入路：頸椎前路73例(12.52%)，頸椎后路21例(3.60%)，胸椎后路113例(19.38%)，腰椎后路376例(64.49%)。根據彩色多普勒超聲診斷術后是否發生下肢DVT形成，分為DVT組60例，非DVT組523例。兩組無一例患者出現術前下肢DVT，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料分析

1.3 觀察指標 比較DVT組和非DVT組患者年齡、性別、身體質量指數(body mass index，BMI)、合并癥(高血壓、糖尿病、冠心病)、疾病類型(頸椎、胸椎、腰椎退行性病變)、手術情況(手術時間、出血量、術中輸血、術后輸液)、手術入路(頸椎前路、頸椎后路、胸椎后路、腰椎后路)、術前及術后雙下肢深靜脈多普勒超聲結果、術后血液指標包括血漿凝血酶原時

間(prothrombin time，PT)、國際標準化比率(international normalized ratio，INR)、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、D-D、FDP、CRP；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析D-D、FDP、CRP單項檢測和三者聯合檢測對脊柱退行性變術后下肢DVT形成的預測價值。

2 結 果

2.1 兩組患者血液指標分析 DVT組患者術前1 d血漿D-D、FDP、血清CRP水平與非DVT組比較，差異無統計學意義，而術后3 d血漿D-D、FDP、血清CRP水平明顯高于非DVT組(P<0.05)，其余指標在術前和術后差異均無統計學意義(P>0.05，見表2～3)。

表2 兩組患者術前1 d血液指標比較

表3 兩組患者術前3 d血液指標比較

2.2 D-D、FDP、CRP單獨檢測及聯合檢測預測診斷DVT的臨床價值 以60例DVT組和523例非DVT組進行ROC曲線分析(見圖1～2)，結果顯示血漿D-D預測診斷DVT的AUC為0.881(95%CI：0.829～0.933)，最佳截斷值為781.5 ng/mL，敏感度為90.00%，特異度為55.00%；FDP預測診斷DVT的AUC為0.864(95%CI：0.809～0.919)，最佳截斷值為6.26 μg/mL，敏感度為80.00%，特異度為80.00%；CRP預測診斷DVT的AUC為0.815(95%CI：0.759～0.870)，最佳截斷值10.8 mg/L，敏感度86.67%，特異度73.34%。采用Logistic回歸分析對三項指標聯合進行擬合，預測診斷DVT的AUC為0.912(95%CI：0.861～0.963)，高于三項指標單獨檢測，其敏感度為76.67%，特異度為90.00%，陽性似然比和陰性似然比均高于三項指標單獨檢測(見表4)。

表4 D-D、FDP、CRP單獨及聯合檢測比較

圖1 血漿D-D、FDP、CRP單獨預測DVT的ROC曲線 圖2 三項聯合預測DVT的ROC曲線

3 討 論

DVT的形成機制可概括為Virchow三要素(內皮損傷，循環瘀滯，高凝狀態)，其中血液成分改變是導致血液高凝狀態最主要的原因[9]。脊柱后縱韌帶、前縱韌帶、椎間盤自然退化繼而引發病理生理特征，并累及其他組織結構出現神經癥狀的脊柱病變稱為脊柱退行性疾病，其治療方法主要是外科手術治療。因手術創傷大，血管壁抗凝物質丟失，靜脈內皮受到損傷導致抗血小板黏附功能減弱，術中失血量多，靜脈血流減緩，血液瘀滯造成促凝物質蓄積，術后長時間臥床血液黏滯度增加等原因，脊柱開放性術后更易于誘發下肢DVT[10]。目前臨床上診斷DVT的影像學方法可采用多普勒超聲以及靜脈造影，放射性核素血管掃描及螺旋CT，以上檢測手段的靈敏度和特異度均比較好[11]，但因技術要求精準、有創操作、造影劑致敏、醫療費高昂、不能早期預測等原因而使用較為受限。因此，尋找一種真實有效地對脊柱退行性變患者術后下肢DVT有輔助診斷價值的生化標志物，即時監測早期篩查高危人群，有效保證術后安全，成為必然。

本研究結果顯示DVT形成與血漿D-D、FDP以及血清CRP濃度密切相關，在脊柱退行性變術后發生DVT患者血液中，這三項指標水平明顯高于非DVT組患者。當纖維蛋白絲在凝血過程中被纖溶酶降解時，產生D-D[12]。因此血漿D-D含量增加表明體內血栓形成和溶解的發生，對血栓性疾病的觀察、治療和預后都有必要的提示作用。CRP是一種可快速檢測且敏感度高的典型的急性蛋白，其含量和升高程度可用于鑒定炎癥范圍和受損組織，且在很多疾病中CRP水平的改變先于發病時期[13]。既往研究表明D-D可用于篩查外傷性頸椎損傷DVT[14]，聯合CRP和Wells評分可預測癌癥患者DVT，與髓過氧化物酶和CRP串聯檢測可有效篩查肺栓塞[15]。FDP主要反映纖維蛋白溶解功能，與其他指標同時檢測鑒別原發或繼發性纖維蛋白溶解亢進，臨床上作為多種血栓性疾病的參考指標[16]。有研究表明，血漿D-D和FDP、纖維蛋白原水平是評價和預測急性DVT患者經導管接觸性溶栓療效的重要指標[17]，在肺部手術后圍手術期凝血和纖溶相關D-D、FDP可預測DVT發生[18]。以上研究均表明，血漿D-D、FDP、CRP水平對DVT形成有一定可靠的預測診斷價值。在本研究中，首先繪制ROC曲線分析60例DVT組和523例非DVT組患者D-D、FDP、CRP單項對脊柱退行性變術后下肢DVT的診斷效能，結果發現D-D早期診斷DVT的AUC為0.881，敏感度為90.00%，特異度為55.00%；FDP診斷DVT的AUC為0.864，敏感度為80.00%，特異度為80.00%；CRP診斷DVT的AUC為0.815，敏感度為86.67%，特異度為73.34%。然后，為了進一步探究三者聯合檢測的診斷效能能否比各個單項檢測進一步提高，我們采用Logistic回歸分析對三項指標聯合進行擬合，結果發現其預測診斷DVT的AUC為0.912，高于三項指標單獨檢測，敏感度和特異度分別為76.67%和90.00%，陽性似然比和陰性似然比也均優于三項指標單獨檢測。因此，術中、術后應時刻監測D-D、FDP、CRP水平可預測DVT形成的血液指標，盡量預防血凝塊形成。

另外，在本研究中我們分析術前1 d所有血液指標的檢測結果，發現脊柱退行性變術前1 d，在DVT組和非DVT組間D-D、FDP、CRP含量比較差異無統計學意義，說明脊柱長期自然老化、退化的生理及病理和慢性損傷過程不會誘發血漿凝血纖溶以及炎癥指標的改變。為了進一步驗證血液指標的結果，我們收集所有患者術前多普勒超聲篩查結果，發現兩組無一例患者出現術前下肢DVT，說明兩組患者在術前均處于同一基準指標下，即脊柱退行性變術前沒有發生DVT。基于此，我們設計本回顧性研究，比較術后患者血液中凝血、纖溶因子和炎癥指標，從中篩選出在術后含量急劇升高的三項指標D-D、FDP和CRP，并通過各個單項和三者聯合檢測的Logistic回歸分析發現了一種新的用于脊柱退行性變術后早期篩查DVT的檢測手段。

綜上所述，D-D聯合FDP、CRP檢測對脊柱退行性變術后DVT形成早期預測具有重要意義，且均為臨床上較常檢測的指標，成本較低、可操作性強、可重復性高，為早期篩查DVT及時給予患者個體化干預措施提供了臨床依據。