事件相關電位指導下重復經顱磁刺激治療孤獨癥兒童的療效觀察

簡 婕，劉智慧，李立國，孫榛譽，趙鵬舉，李恩耀

(1.鄭州大學第五附屬醫院，河南 鄭州 450052 2.河南省鄭州市人民醫院康復醫學科，河南 鄭州 450003 3.鄭州衛生健康職業學院康復醫學系，河南 鄭州 450122)

孤獨癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)，簡稱孤獨癥，是一種典型的廣泛性神經發育障礙性疾病，起源于嬰幼兒時期，以語言交流障礙、社會交往障礙、興趣范圍狹窄及重復刻板的行為方式為主要臨床特征。在全球范圍內，其發病率呈逐年上升的趨勢[1]。目前，ASD的病因及發病機制尚不完全清楚，臨床上也尚未有特效治療方法。重復經顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種間接的、非侵入性的新興物理治療方式，被廣泛應用于精神系統疾病的治療[2]。目前，TMS在ASD治療方面仍處于探索階段，臨床上治療ASD通常選擇前額葉區左側低頻聯合右側高頻rTMS治療方案，對刺激部位和刺激頻率的個性化治療方案選擇缺少可參考的研究依據。事件相關電位(Event-related potential，ERP)是一種特殊的腦誘發電位，與大腦的特異性活動、心理活動等密切相關[3]。有研究表明，ASD患兒的ERP存在P300和N400等異常[4]。本文通過觀察基于ECP異常選擇刺激部位和頻率的rTMS干預方式聯合綜合康復訓練治療ASD的臨床療效，為rTMS對ASD治療方案的優化提供一定參考。

1 對象與方法

1.1研究對象:選取2018年1月至2019年2月期間在鄭州大學第五附屬醫院住院治療的ASD兒童60例。納入標準：①符合ASD的國際診斷標準DSM-V；②2～6周歲；③患兒家屬對治療方案均接受并同意配合。排除標準：①伴有染色體異常者；②合并有遺傳代謝性疾病者；③伴有其他精神疾病或嚴重神經系統疾病者；④有視、聽障礙者；⑤伴有rTMS禁忌癥的患者：癲癇、顱腦器質性疾病、心臟起搏器植入、耳蝸植入等金屬制品植入者。納入患兒按照隨機數字表法分為對照組和實驗組，每組30例，其中對照組男22例，女8例，平均年齡3.03±0.765歲，常住地為城鎮者24例，為農村者6例，均無家族史；實驗組男20例，女10例，平均年齡2.97±0.89歲，常住地為城鎮者25例，為農村者5例，均無家族史。兩組一般資料比較均無統計學差異(P>0.05)。所有患兒家屬簽署知情同意書，且本研究已獲得了鄭州大學第五附屬醫院倫理委員會批準。

1.2治療方法:所有患兒接受常規康復訓練，包括結構化教育、行為訓練、言語治療、感覺統合訓練和聽覺統合治療等，共進行6個月。對照組在此基礎上給予常規TMS治療：應用rTMS儀(型號:CCY-I)高頻刺激患兒的雙側背外側前額葉區左側，低頻刺激其右側。15min/次/d，10d為1個療程，連續干預6個月。實驗組在常規康復訓練基礎上給予ERP指導下的rTMS干預：根據ERP異常結果選取對應刺激部位，其中P300異常選取雙側背外側前額葉，N400異常則選取運動性語言中樞(Broca's Area)部位，失匹配負波(mismatch negative，MMN)異常選取顳區和額葉，關聯性負變(contingent negative variation，CNV)異常選取額葉和頂葉。對于腦功能活動興奮性高的部位給予低頻磁刺激，抑制性高的部位給予高頻磁刺激，15min/次/d，10d為1個療程，連續干預6個月。其中低頻刺激參數：頻率1Hz，強度為大腦運動閾值的80%，刺激個數為8，刺激時間8s，間歇時間3s，重復次數82次，總脈沖數為656。高頻刺激參數：頻率10Hz，強度80%大腦運動閾值(MT)，刺激個數30，時間3s，間歇時間35s，重復次數24次，總脈沖數為720。

1.3療效評估:①兒童孤獨癥評定量表(Childhood Autism Rating Scale,CARS)[3]：該量表包含15個項目，每項有4個等級評分，按照描述“與年齡相當的行為表現”、 “輕度異常”、“中度異常”、“重度異常”分別賦予1、2、3、4分值。量表總分值為15～60，其中30分為診斷界限，評分越高提示病情越嚴重[4]。②孤獨癥兒童行為檢查量表(Autism Behavior Checklist,ABC)[5]：該量表由家人或主要照護者填寫完成，由57個評定項目組成，包括5個方面：感覺、交往、軀體運動、語言及生活自理。每個回答“是”的項目根據其量表中的負荷大小分別評分為1、2、3、4分。總分53是ASD的篩查界限，總分61是ASD的診斷界限，總分分值越高代表ASD癥狀越嚴重。③孤獨癥治療評估表(Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC)[6]：該量表總共包含77個項目：語言溝通(14項)、社會交往(20項)、感知覺(18項)、健康行為(25項)。其中語言溝通和感知覺的分量表按0、1、2三個級別進行正向評分，分別代表“無、偶爾、經常”，而社會交往的分量表按照2、1、0三個級別反向評分，分別代表“無、偶爾、經常”，健康行為的分量表按0、1、2、3四個級別正向評分，分別代表“無、輕、中、重”。量表總分值范圍為0～179分，分值越高說明病情越嚴重。

2 結 果

2.1治療前后CARS量表評分比較:治療前兩組間CARS總分及各分項評分之間均無差異(P>0.05)；治療3個月后，對照組的總分和人際關系、智力功能顯著降低(P<0.05)，實驗組的總分及其中7項評分明顯降低，且總分及智力功能評分顯著低于對照組(P<0.05)；治療6個月后，對照組總分及其中9項評分顯著下降，實驗組的總分及各項評分均顯著降低，且總分及其中人際關系、對環境變化的適應、語言交流以及智力功能評分均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組之間治療前后CARS量表評分比較

2.2治療前后兩組ABC量表評分比較:治療前兩組ABC總分及各方面評分無顯著性差異(P>0.05)；治療3個月后，對照組交往方面評分顯著下降(P<0.05)，實驗組的ABC總分及交往、運動、語言方面的評分顯著下降(P<0.05)，且均顯著低于對照組(P<0.05)；治療6個月后，對照組總分及感覺、交往、語言方面評分顯著下降(P<0.05)，實驗組的總分及各項評分均顯著下降(P<0.05)，且總分及出自理能力外其他方面評分均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組之間ABC量表評分比較

表3 兩組之間ATEC量表評分比較

2.3治療前后兩組ATEC量表評分比較:治療前兩組總分及各項評分無顯著性差異(P>0.05)；治療3個月后，對照組總分及社交評分顯著下降，而實驗組總分及社交、感知覺、身體行為評分均顯著下降，且總分、社交及身體行為評分顯著低于對照組(P<0.05)；治療6個月后，兩組總分及各項評分均顯著下降，但實驗組總分及各項評分均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

3 討 論

目前臨床上尚無治療ASD的特效藥物，仍以綜合康復訓練干預為主，主要包括結構化教育、行為治療以及人際關系發展訓練等方面。臨床研究證實，以綜合康復訓練為主的臨床干預可以減輕ASD患兒的核心癥狀，但是治療效果仍與理想效果相差甚遠。目前，臨床已開展了多種ASD治療方案，包括心理干預、中醫針灸、物理電刺激或磁刺激等，其中rTMS由于在神經系統疾病治療上取得的良好療效，也在ASD治療上逐漸推廣應用[7]。但目前關于rTMS的具體磁刺激方案及參數設置仍無明確結論。本研究比較了根據ERP異常結果設置刺激部位和頻率rTMS和常規rTMS方案在治療ASD患兒療效上的差異，為ASD患兒rTMS治療方案的優化提供參考。

國內外已有部分研究報道了rTMS在ASD患兒上的治療效果，并基本持肯定態度，但不同研究所采用的刺激方案及參數存在一定差異。Sokhadze EM等[8]研究顯示，采用低頻rTMS刺激ASD兒童的背外側前額葉皮層，發現有效目標識別的ERP相關性得到改善，對非目標任務無關刺激的過度反應減少，重復和刻板行為、社交退縮和易怒情況得到改善。Enticott PG等[9]對ASD患者的雙側背闊肌前額葉皮層進行來了一個月的5Hz高頻rTMS治療，發現患者的社交相關障礙和社交焦慮得到了明顯緩解。其另外一項研究發現，深層rTMS刺激大腦雙側內側前額葉皮層治療ASD患者能夠改善患者臨床癥狀，尤其在社會關系和人際關系方面。本研究結果顯示，治療3個月和6個月后，兩組患兒的CARS量表、ABC量表和ATEC量表評分與治療前比都有不同程度的下降趨勢，提示rTMS在治療ASD患兒方面可以取得一定療效，且治療效果呈治療時間依賴性。此外，兩組患兒臨床癥狀改善主要集中在語言、社交和運動方面，與現有研究結論基本一致。ASD是一種精神或心理疾病，其發病機制復雜，且各個患兒的病因不一；另一方面，ASD患兒在感官知覺、語言動作以及溝通方面的障礙程度并不完全相同，因此，其腦活動區域的異常情況也存在差異性。所以ASD干預原則之一是結合患兒的病情并在各項功能的基礎上開展有計劃的個體化干預。核磁共振波普分析顯示，ASD患兒的腦功能異常區主要包括杏仁核、海馬回的大腦邊緣系統、額葉和顳葉等。因此，常規磁刺激方案常以固定低頻刺激前額葉右側，高頻刺激前額葉區左側。但臨床實踐證明該方案在改善精神類疾病臨床癥狀方面有一定局限性。ERP是一種反應外界刺激在腦內處理過程的神經電生理技術，通過ERP測試可以評估腦部不同位置的活動強度。研究表明，ERP是一種有效的檢測大腦異常和連接問題的工具，可以體現各ASD患兒病理特點的異質性，從而幫助臨床醫師制定更好的干預方案，改善核心的神經功能缺陷[10]。因此可以推測，根據ERP檢測的腦活動異常特點進行個體化的高頻和低頻rTMS干預能夠取得更好的療效。目前尚未有關于基于ERP制定rTMS方案的報道。本研究在以往腦功能區定位研究的基礎上，根據患兒ERP的檢測結果，針對其ERP異常的腦活動區域選取對應的rTMS刺激部位，從而使得rTMS治療方案更加個體化和針對性。研究結果顯示，治療3個月和6個月后，實驗組各量表評分及其中部分分項評分均不同程度的優于對照組，提示實驗組治療方案比對照組在治療改善ASD患兒臨床癥狀方面更有優勢。

綜上所述，低頻和高頻rTMS聯合綜合康復訓練治療可以減輕ASD患兒臨床癥狀，尤其在社交和行為方面的改善更為明顯。而經ERP指導下的低頻和高頻rTMS聯合綜合康復訓練無論是綜合療效還是社交和行為方面的改善都更有優勢，有可能成為ASD患兒的臨床治療參考方案。