吉西他濱或多西他賽聯合順鉑化療治療NSCLC對患者凝血功能 CYFRA21-1 CA199的影響

陳麗君，覃世運，劉旭初，陳鐘勇

(海南省三亞市中心醫院/海南省第三人民醫院腫瘤治療中心，海南 三亞 572000)

吉西他濱聯合順鉑(Gemcitabine combined with cisplatin，GP)、多西他賽聯合順鉑(Docetaxel combined with cisplatin，DP)均為NSCLC較為常見的雙藥化療方案，在抑制腫瘤病灶，延長患者生命方面有較為明顯的療效[1]。然而報道[2]顯示，腫瘤患者在治療期間，易發生靜脈血栓栓塞癥(VTE)等并發癥，其發生與腫瘤患者血液高凝狀態有密切關系。腫瘤標記物不僅可用于肺癌的診斷，而且可用于評估治療效果和預后，細胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)為來源于上皮的一種新腫瘤標記物，廣泛應用于NSCLC；而糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)是較為普遍的一種腫瘤標記物[3]。目前關于GP、DP化療方案對NSCLC患者凝血狀態的報道尚少，且關于兩者對細胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)、糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)影響的報道同樣甚少。因此，本研究對近兩年在我院采用GP、DP化療方案進行治療的晚期NSCLC患者的病例資料進行分析，探究GP、DP化療方案治療NSCLC對患者凝血功能、CYFRA21-1、CA199的影響，旨在為降低VTE等并發癥，提高化療效果提供參考，研究結果如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2019年1月至2020年1月在本院腫瘤科進行化療的104例晚期NSCLC患者的病例資料。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[4]中NSCLC診斷標準，經影像學檢查、血液腫瘤標記物以及穿刺活檢病理檢查確診；②預計生存期超過3個月；③功能狀態卡氏(Karnofsky，KPS)評分超過70分。排除標準：①伴有其它惡性腫瘤者；②化療藥物過敏者；③肝腎功能障礙或嚴重心腦血管疾病者；④血液系統疾病者；⑤自身免疫缺陷者。根據化療方案將NSCLC分為兩組，GP組(吉西他濱聯合順鉑)54例，DP組(多西他賽聯合順鉑)50例。GP組男32例，女22例，年齡51～78歲，平均(61.28±9.67)歲；病理類型：腺癌31例，鱗癌20例，腺鱗癌3例，大細胞癌1例；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期23例。DP組男29例，女21例，年齡52～78歲，平均(61.91±9.28)歲；病理類型：腺癌30例，鱗癌18例，腺鱗癌2例，大細胞癌1例；TNM分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期21例。兩組以上一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法:GP組予以吉西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20030104)聯合順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358)進行化療，化療方案如下：第1、8天，靜脈滴注1000mg/m2吉西他濱，滴注時間為30min；第1～3天，靜脈滴注30mg/m2順鉑注射液。DP組予以多西他賽(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093092)聯合順鉑進行化療，化療方案如下：第0～2天口服7.5mg地塞米松；第1天，靜脈滴注75mg/m2多西他賽，滴注時間為1h；第1～3天，靜脈滴注30mg/m2順鉑注射液。兩組均以3周為1個療程，共治療3個療程。

1.3療效判斷標準:參照WHO實體腫瘤療效判斷標準[5]，完全緩解為病灶基本消失；部分緩解為病灶長徑縮小達到30%以上；穩定為病灶長徑縮小不到30%或略有增加，但增加不到30%；進展為病灶長徑增加達到30%以上。腫瘤控制率=(完全緩解+部分緩解+穩定)例數/總例數×100%。

1.4觀察指標:①標本采集：化療前后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血5mL。②凝血功能檢測：取血液標本3mL，采用濟南格利特科技有限公司提供的凝血和血小板功能分析儀及配套試劑檢測凝血酶時間(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、血小板(platelet，PLT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、血漿D-二聚體(D-dimer，D-D)等凝血功能指標。③CYFRA21-1、CA199水平檢測：取2mL新鮮血液標本加速離心獲取上層血清，置于-80℃的冰箱中保存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測化療前后CYFRA21-1、CA199水平。ELISA試劑盒均購自上海生物工程有限公司。④毒副反應：參照美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)[6]對抗腫瘤藥物毒副表現的分級標準進行評定，包括Ⅰ～Ⅳ級，級別越高，毒副反應越嚴重。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較:GP組和DP組腫瘤控制率分別為83.33%和78.00%，比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組化療前后凝血功能比較:重復測量方差分析顯示，FIB在治療前后的差別有統計學意義(P<0.05)，但組間差別無統計學意義(P>0.05)；時間與治療方法的交互作用對TT、PLT的影響有統計學意義(P<0.05)，GP組TT、PLT治療前后差值大于DP組。見表2。

表2 兩組化療前后凝血功能比較

2.3兩組化療前后CYFRA21-1、CA199水平比較:重復測量方差分析顯示，CYFRA21-1、CA199在治療前后有差別(P<0.05)，但在不同治療方法之間無差別，且治療方法與時間之間的交互作用無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4兩組化療毒副反應發生情況比較:GP組Ⅰ～Ⅳ級肝功能異常、血小板減少的發生率高于DP組，Ⅰ～Ⅳ級白細胞減少、肌肉酸痛的發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；GP組Ⅲ～Ⅳ級血小板減少的發生率高于DP組，Ⅰ～Ⅳ級白細胞減少的發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。并且，毒副反應大多為Ⅰ～Ⅱ度，基本可自行緩解，而Ⅲ～Ⅳ級經對癥處理后明顯緩解。見表4。

表3 兩組化療前后CYFRA21-1 CA199水平比較

表4 兩組化療毒副反應發生率比較n(%)

3 討 論

NSCLC為最常見的一種肺癌類型，近年來發病有呈年輕化的趨勢，手術是唯一可能治愈的方法，然而大部分NSCLC患者一經確診已處于肺癌晚期，手術治療已不適用，只能采取放化療為主的綜合治療，以延長生存時間。以鉑類為基礎的雙藥聯合化療方案是治療晚期NSCLC最為常用的治療手段，其中GP和DP化療方案的療效已得到普遍肯定。順鉑為廣譜性抗癌藥物，可通過抑制DNA的復制，損害細胞膜來抑制腫瘤細胞的增殖[7]。吉西他濱為新的胞嘧啶核苷衍生物，其可在DNA合成期和G1后期，抑制細胞從G1期進入S期，從而抑制腫瘤細胞增殖。多西他賽是一種與紫杉醇作用機制相似的一種抗腫瘤藥物，可與腫瘤內游離微管結合，減少游離微管蛋白，抑制腫瘤細胞有絲分裂、增殖，從而促進腫瘤細胞凋亡[8]。本研究結果顯示，GP組和DP組腫瘤控制率分別為83.33%和78.00%，比較差異不顯著，說明順鉑聯合吉西他濱和多西他賽對晚期NSCLC均有控制作用，且療效基本相似，與廖明等[9]報道結果相似。

國內外醫學界普遍認為惡性腫瘤患者發生VTE的風險較高，而凝血功能異常是導致VTE的主要原因[10]。因此本研究選取TT、APTT、PLT、PT、FIB、D-D六種最為常見的凝血功能指標進行分析，結果顯示時點效應可顯著影響TT、APTT、PLT、FIB的水平變化，組間效應以及時點和組間的交互效應可顯著影響TT、PLT的水平變化，GP組化療后TT、PLT、FIB降低程度較對照組顯著。TT反映的是血漿在標準化凝血酶原下凝固的時間，正常值為12～14s，超過正常值可能提示血液呈一定高凝狀態；FIB為血液凝固因子，水平升高會促進血液呈現高凝狀態，且能促進PLT黏附癌細胞；PLT可吸附血漿蛋白和FIB等凝血因子，使血液凝滯。因此研究結果說明，GP化療方案較DP化療方案更能改善血液高凝狀態，促進血液循環流動，與胡梅葉等[11]報道結果一致。分析原因可能為吉西他濱聯合順鉑的協同作用更好，使機體纖溶系統激活，纖維蛋白被溶解，而被激活的凝血因子可被巨噬細胞吞噬，從而能夠較好地抑制PLT、FIB生成，縮短TT。但化療雖然可降低血液高凝狀態，但其也會抑制骨髓造血功能，使血液中活化小型血小板增多，造成凝血系統紊亂。

CYFRA21-1、CAl99等腫瘤標記物，在判斷NSCLC治療效果和預后方面有重要作用。本研究分析GP和DP化療方案對CYFRA21-1、CAl99的影響發現，時點效應可顯著影響CYFRA21-1、CA199的水平變化，且兩組化療后CYFRA21-1、CA199水平均顯著降低，但兩組降低程度無顯著差異。CYFRA21-1、CA199均為NSCLC的標記物，水平升高說明嚴重程度越高。故研究結果說明GP化療方案和DP化療方案使CYFRA21-1、CA199水平降低的能力相當，上文中兩種化療方案的療效相當也對此結果有一定佐證價值。此外，本研究進一步分析兩種化療方案的毒副反應情況，結果顯示GP組Ⅰ～Ⅳ級肝功能異常、血小板減少的發生率顯著高于DP組，Ⅰ～Ⅳ級白細胞減少、肌肉酸痛的發生率顯著低于對照組，GP組Ⅲ～Ⅳ級血小板減少的發生率顯著高于DP組，Ⅰ～Ⅳ級白細胞減少的發生率顯著低于對照組，提示GP和DP化療方案毒副反應主要以Ⅰ、Ⅱ級為主，且類型相似，但GP方案毒副反應以血小板減少為主，而DP化療方案以白細胞減少為主。故在臨床治療中，可根據患者血小板和白細胞水平，選擇合適的化療方案。

綜上所述，GP化療方案與DP化療方案治療NSCLC療效相當，對CYFRA21-1、CA199水平的影響差異不大，但GP化療方案改善血液高凝狀態的效果較DP化療方案顯著，且GP化療方案毒副反應以血小板減少為主，DP化療方案以白細胞減少為主，且毒副反應大多為Ⅰ～Ⅱ度，基本可自行緩解，而Ⅲ～Ⅳ級經對癥處理后明顯緩解。