CT灌注評估NP化療聯合鴉膽子油乳治療非小細胞肺癌的療效

李傳貴,劉曉城,張新慧,周桂娟,朱月香

(1.河北北方學院附屬第一醫院醫學影像部，河北 張家口 075000 2.北京中醫藥大學東直門醫院放射科，北京 100027)

近年來肺癌分辨率持續升高，是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，80%以上為非小細胞肺癌，其5年生存率約13%～15%[1]。部分中晚期肺癌患者失去了最佳的治療時機，僅能采取姑息治療，其療效評價通常依據治療前后腫瘤形態、大小等物理變化，而CT灌注作為一種功能成像技術，可以定量分析病灶組織細胞代謝水平和微循環水平，特別是對肺癌早期療效的評估具有一定優勢[2]。鴉膽子油是鴉膽子屬植物中的主體特征化學活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗寄生蟲、抗病毒等多種藥理活性作用，其抗腫瘤活性是國內外研究的一個熱點[3]。本研究通過比較常規NP化療和NP化療輔以鴉膽子油乳兩組肺癌患者的影像資料，旨在從形態學和功能影像兩方面比較兩種治療方法的療效差異。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2017年1月至2018年12月河北北方學院附屬第一醫院收治的非小細胞肺癌患者40例，23例為腺癌，17例為鱗癌，其中周圍型26例，中央型14例，男性22例，女性18例，平均年齡62.61歲。納入標準：符合2015版《中國原發性肺癌診療規范》中非小細胞肺癌診斷標準的患者；單個腫瘤病灶直徑≥3cm；臨床分期為ⅢA、Ⅳ期；無藥物過敏史；Karnofsky評分≥60分；具有化療適應證；連續完成3個周期化療，觀察組患者同時完成3個周期鴉膽子油乳治療。排除標準：對本次研究所用藥物過敏；接受過其他治療(更換化療藥物，接受放療、射頻消融)患者，或鴉膽子油乳治療不足3個周期者；治療前、后影像資料不完整者。依據治療方案的不同，將40例患者分為兩組：觀察組和對照組，每組各20例患者，對照組僅給予NP化療，觀察組在化療同時輔以鴉膽子油乳治療，兩組一般資料沒有顯著差異、具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2治療方法:對照組采用NP化療方案，長春瑞濱(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H19990277)25mg/m2第1/8天，順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021362)75mg/m2第1天，均靜脈滴注，21d為1個治療周期，連續完成3個化療周期；觀察組在進行NP化療方案的同時，輔以鴉膽子油乳(廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字Z44021325)30mL于250mL生理鹽水中稀釋后靜滴，1次/d，以28d為1個周期，連續治療3周期。

1.3檢查方法:40例患者分別于治療前1周及治療3個周期后各行一次肺部常規CT掃描及目標病灶灌注掃描，掃描儀應用TOSHIBA Aquilion One 320排螺旋CT，患者靜止于檢查床上，取仰臥位，并做好必要的放射防護，在檢查前訓練患者屏氣，保持每次呼吸深度大致相同。注射對比劑前先進行胸部常規CT平掃，確定病灶的部位和范圍。采用高壓雙筒注射器經左側肘前靜脈注射60mL碘克沙醇(320mg/mL)，注射速率6mL/s。注射對比劑2s后開始進行連續動態掃描，設定管電壓為80KV，管電流為自動，掃描在30s內,每間隔2s掃描一個序列，共獲得15個容積序列。將每個序列的圖像數據用層厚0.5mm、間隔0.5mm進行重建，各序列分別生成320幅圖像，一共生成4800幅原始圖像，應用迭代算法進行降噪后處理，增強圖像質量。

1.4CT灌注分析:使用Toshiba單入口灌注分析程序，先對圖像進行對位，在肺門水平的降主動脈和肺內病灶分別手動勾畫ROI，生成2條TDC，分別代表體循環輸入函數和組織衰減函數。設定灌注圖像窗寬為0～120HU，排除鈣化及骨質等高密度和肺內低密度空氣的干擾，使肺癌病灶得到更好的顯示。分別得到血流量(BF)、血容量(BV)、平均通過時間(MTT)、毛細血管表面通透性(PS)偽彩圖，由兩位高年資醫師采用雙盲法進行參數的測量，每個病灶選取5個ROI，需避開血管、正常肺組織、鈣化、液化壞死等，測得各ROI的灌注參數值，取其平均值。

1.5療效評價:根據實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[4]，測量治療前后腫瘤的最大徑，取最大三個層面同時測量，將其平均值作為最終值，完全緩解(complete response，CR)：所有目標病灶消失；部分緩解(partial response，PR)：所測靶病灶最大徑之和縮小≥30%；疾病進展(progressive disease，PD)：所測量的靶病灶長徑總和增加≥20%，或者發現新的病灶；病情穩定(stable disease，SD)：所測量的靶病灶長徑總和減小未達 PR或增加未達PD，介于兩者之間，擬定CR、PR為治療后緩解。

2 結 果

2.1療效比較:治療3個周期后，觀察組20例患者中CR 2例，PR 10例，SD 4例，PD 4例，緩解率為60%(12/20)，對照組中CR 2例，PR 7例，SD 7例，PD 4例，緩解率為45%(9/20)，觀察組患者于治療后其緩解率優于對照組，差異無統計學意義(P=0.342)。

2.2治療前后兩組腫瘤CT灌注參數比較:治療前，兩組腫瘤BV、BF、PS、MTT沒有顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組BV、BF水平均降低，差異具有統計學意義(P<0.05)，兩組MTT水平均升高，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后兩組PS水平均降低，且觀察組低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 40例肺癌患者治療前后CT灌注參數比較

組別MTT(s)治療前 治療后 差值PS[mL/(min·100g)]治療前 治療后 差值觀察組14.58±6.9020.46±3.77?7.38±4.78#23.76±7.8513.14±5.83?9.34±6.49對照組12.99±5.8817.27±3.83?5.23±4.2322.96±8.0414.40±5.09?8.78±6.68

3 討 論

肺癌一直是我國發病率最高的惡性腫瘤之一，早期無明顯特異性的臨床癥狀或體征，所以部分患者就診時已屬中晚期，而且癌組織內多有豐富的新生毛細血管網，血管壁發育尚不成熟，癌細胞更易進入血液循環繼而發生遠處轉移，而且肺癌患者細胞免疫功能水平降低，由腫瘤組織生成的可溶性免疫抑制因子會在一定程度上降低免疫細胞NK細胞、CD4、CD8細胞以及巨噬細胞等的殺瘤作用，因此，通過常規放(化)療雖在一定程度上破壞了腫瘤微血管，從而抑制病情進展，但機體免疫力常常得不到改善，臨床治療有效率及患者生存率均不理想。

從鴉膽子提取物中現已發現30多類苦木內酯類成分，多數有抗癌活性，可能通過調節肺癌細胞內IGFBP-2、BRF2、CD151等蛋白分子的表達而影響其激活、增殖、運動及侵襲等生物學行為，達到抑制腫瘤生長、侵襲的目的?？嗄緝弱ヮ愖鳛榭鼓[瘤藥物目前已廣泛用于臨床，用于輔助肺癌、胃癌、肝癌等放(化)療，能降低患者腫瘤標記物水平，增強抗腫瘤藥物活性，減輕化療藥物毒性和不良反應，提高患者機體免疫功能，達到延長患者生存期的目的[5]。晚期肺癌、肝癌等研究表明[6]，鴉膽子油乳能增強化療藥物抗癌作用，抑制腫瘤細胞分化，對腫瘤細胞DNA、RNA及蛋白質的合成也有顯著抑制作用，達到殺傷腫瘤細胞的目的，還能緩解化療患者的不良反應，提高白細胞水平，改善機體抵抗力，同時沒有肝臟毒性。黎鵬[7]在研究中發現，鴉膽子油乳聯合DP方案治療肺癌具有確切療效，且能提高患者CD3+，CD4+表達水平，維持T淋巴細胞功能，增加機體的免疫能力，這可能與鴉膽子油乳中的黃芪多糖、刺五加多糖調節機體免疫，減輕化療藥物的免疫抑制作用有關。

由于肺癌的微血管網絡在其發生、發展中發揮著關鍵作用，可以通過CT灌注成像對腫瘤的新生血管進行評估，腫瘤組織內毛細血管的分布和密度與CT灌注參數如：BF、BV、PS及MTT值存在著某些相關性，BV、BF值主要反映腫瘤內灌注血流量的大小，MTT增高提示肺癌組織內血流速度減慢，PS值降低提示腫瘤新生血管趨于成熟，血管壁較完整，血管通透性減低，綜上所述CT灌注數值的變化，可以量化反映腫瘤內部的微血管密度，及癌組織內的血液循環的流量及流速。本研究中，兩組肺癌患者分別治療3個周期后，腫瘤大小的變化差異并不顯著(P>0.05)，而各灌注參數均發生顯著改變，其中以BV、BF、MTT更為顯著(P<0.05)，表明CT灌注參數能早期對肺癌治療效果產生反應，比腫瘤大小變化更為敏感。國內研究[8]證實，在早期化療結束后腫瘤大小穩定，但CT灌注參數卻是有變化的，這與本研究是相一致的。本次實驗中，觀察組及對照組治療前后PS值均有所降低，但兩組差異并不顯著(P>0.05)，許立國[9]的研究也曾指出，肺癌患者放化療后，在其形態體積發生變化之前，灌注參數BV、BF、MTT已經出現不同程度的變化，而PS變化不明顯，可能是因為PS是反映腫瘤血管通透性的指標，反映的是毛細血管壁的完整性及血管內外的滲透壓的平衡狀態，不能完全體現癌灶微循環狀況及局部血流量。本組研究中，觀察組BV、BF、MTT值變化程度均比對照組更顯著，說明NP化療聯合鴉膽子油乳能更好地改善腫瘤微循環狀況，降低腫瘤血流量，腫瘤細胞將會因缺血缺氧造成壞死、萎縮，達到治療肺癌的效果。

綜上所述，鴉膽子油乳聯合NP方案治療非小細胞肺癌可改善肺癌微循環，提高自身免疫力，在肺癌患者治療早期，CT灌注參數的變化優先于腫瘤形態學變化，能早期反映肺癌組織內的微循環變化，可以更準確地預測治療反應，指導臨床及時更新治療方案。