高血壓腦出血患者血清TNF-α IL-6及VEGF的表達及意義

劉思洋，蘇 彬，吳建龍，梅 贊，齊迎松，王學文，李斌斌，王婷婷，張金利，高繼剛

(1.河北省承德市中心醫院，河北 承德 067000 2.承德護理職業學院，河北 承德 067000)

腦出血主要原因就是顱內腦血管發生破裂導致的。該類型腦血管疾病不但發病速度快而且具有較高的致死率，人民的身體健康和生命安全受到了嚴重威脅[1]。在該腦出血類型中，高血壓腦出血(HICH)是最常見的，多發生于50～70歲中老年人，男性多見，對生命健康造成了嚴重的影響[2]。高血壓出血是在血壓長期較高的狀態下，腦內部小動脈壁脂質逐漸的向著透明化以及變性的方向發展，在這個過程中無論是脂質還是相關的蛋白都會沉積在血管中，此時血管彈性減弱，容易破裂，一旦破裂，則會引起比較嚴重的腦出血。腦出血病理改變，其主要原因就是血腫對周圍腦組織產生了一定的壓迫，進而會產生一系列的腦組織損傷。這個改變主要包括如組織缺血、血腫占位等等，并且由于患者身患高血壓疾病，在其顱內的血壓本來相對就較高，這些也會誘發腦水腫的形成，從而使得腦部血液循環以及相應的調節功能發生較大的障礙[3]。即使存活大多數患者都會遺留有不同程度的失語、偏癱等后遺癥，HICH造成的腦損傷是一個復雜的病理生理過程，而患者預后不良的一個主要原因就有可能是出現了腦出血后繼發性腦損傷。近來研究發現，一些細胞因子和炎性介質和相應的繼發性損傷有著十分緊密的關系。為了能夠進一步的研究出HICH后繼發性腦損傷的相關發病機制，在本實驗中重點研究了HICH患者血清中的TNF-α、IL-6及VEGF含量，希望通過本次研究為后續的HICH患者治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取承德市中心醫院高血壓腦出血患者96例(實驗組)，以及30例健康體檢者血清(對照組)。并排除急、慢性炎性反應及其他臟器疾病，實驗組按出血量分為出血量≥30mL組42例，<30mL組54例，并按照預后狀態分為4組，死亡患者組8例，GCS評分3～8分24例，9～12分33例，GCS13～14分36例，其中在96例患者中，男女數量分別為62例和34例，平均年齡為(53.2±11.4)歲，30例對照組中男性19例，女性11例，年齡41～65歲，平均(50.6±12.3)歲，對照組中所有人員都沒有近期感染，而且也沒有高血壓、高血脂以及糖尿病等相應的卒中危險因素存在。兩組年齡、性別構成比比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有受試者均知情同意。

1.2方法及試劑：分別抽取實驗組及對照組病例靜脈血5mL，血液標本于4℃條件下2000r/min離心，收集血清，應用ELISA法集中測定TNF-α、IL-6及VEGF含量，比較觀察組及對照組的含量情況。TNF-α、IL-6及VEGF檢測試劑盒均為為上海晶抗生物公司制品。

2 結 果

2.1HICH患者和健康體檢者血清中TNF-α、IL-6及VEGF水平檢測結果：HICH組患者血清中TNF-α、IL-6及VEGF的水平均明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 TNF-α IL-6和VEGF在實驗組及對照組中的含量

2.2不同出血量高血壓腦出血患者血清TNF-α、IL-6及VEGF水平比較：出血量≥30mL組血清TNF-α、IL-6及VEGF水平顯著高于出血量<30mL組(P<0.05)。見表2。

表2 不同出血量高血壓腦出血患者血清TNF-α IL-6及VEGF水平比較

2.3不同預后HICH患者血清中TNF-α、IL-6及VEGF含量的比較：TNF-α、IL-6及VEGF在HICH患者血清中的含量隨著預后的好轉而逐漸下降，死亡組、3-8分組、9-12分組，13-14分組之間相比較，差異具有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 TNF-α VEGF和ET-1在預后不同組之間的含量變化

3 討 論

高血壓腦出血，近年來發病率很高，常發生于50～70歲，男性略多，春冬季易發，主要表現為突發的頭痛、嘔吐、肢體偏癱、意識障礙等。而且其發病速度快、致殘率及死亡率均比較高。HIGH患者因早期出血的機械性沖擊和血腫形成后直接壓迫引起腦損傷，并且后期隨著炎癥反應使血腦屏障開放從而導致繼發性腦損傷。本研究通過對HICH患者血清中TNF-α、IL-6及VEGF含量的變化進行分析，發現三者對高血壓腦出血后患者預后有一定影響。

TNF-α在促炎性細胞如巨噬細胞、單核細胞等的作用下產生，并且能夠參與體內免疫炎癥[4]。在中樞神經系統中，星形細胞和小膠質細胞是合成和分泌TNF-α的主要場所，而且該物質對研究高血壓腦出血繼發性腦損傷具有十分重要的意義。高血壓腦出血發病，時常會并發性炎性反應。而且大量的炎性因子可導致一系列炎性反應綜合征的出現，這些炎癥反應是引起腦出血后繼發性腦損傷的重要原因,TNF-α就是常見的炎性因子之一。在分析TNF-α含量的時候我們發現，在腦出血患者的血清中其含量較高，其主要原因就是：患者血壓長期處于比較高的狀態，這時候會導致顱內血管損傷，同時還會并發炎癥反應，從而導致一些遠端組織會缺血壞死，這些也是TNF-α升高的原因。高含量TNF-α對腦出血患者的危害主要體現在以下幾個方面[5]：①患者的內皮細胞會隨著TNF-α升高而發生損傷，損傷后的直接影響就是中粒細胞氧化較為迅速，使細胞內的代謝受到影響；②當內皮細胞受損以后，TNF-α就會迅速的釋放到血液中，從而在血液循環的時候參與正常的人體免疫及炎癥反應，在這個時候不僅會使得人體血管壁損傷進一步加重，同時也有可能會促進內皮細胞原癌基因表達出現異常；③TNF-α升高以后會導致患者的靶器官微血管收縮，比如腎、心、腦，從而導致低灌注狀態的發生。以上幾點都是一些促進高血壓腦出血發生的危險因素，所以在臨床上為了能夠更好的判斷病情嚴重程度都可以通過分析TNF-α這個指標來實現。前述已經提到過，高血壓腦出血在發病時會誘發嚴重的炎癥反應，大量炎性因子釋放導致炎性綜合征出現，這樣會引起腦水腫等嚴重的繼發性腦損傷，IL-6便是常見炎性因子。中樞神經系統中炎性細胞因子IL-6多由神經元細胞、膠質細胞分泌，可在腦組織炎癥反應中發揮重要作用。正常生理狀態下IL-6可在神經系統中低表達，發揮免疫介導和神經修復作用，但當顱腦發生病理性損傷時，膠質細胞大量分泌IL-6與外周血淋巴細胞分泌的IL-6共同參與體內炎癥過程。單核、中性粒細胞在血清IL-6的刺激下會變得更容易黏附和聚集，而且血清IL-6還可以促進T、B淋巴細胞不斷的增殖和分化，通過該細胞分化出來的漿細胞在免疫炎性反應過程中發揮著十分重要的作用。而且血清IL-6還能夠通過刺激內皮細胞、巨噬細胞分泌TNF-α，從而進一步加重炎性反應。血清IL-6水平升高提示血腦屏障被破壞，從而使腦血管通透性增高加重腦水腫，導致神經系統二次損傷。而且通過相關的臨床觀察可以發現，病情越重的患者體內的IL-6值越高，也就是說在實際臨床上可以通過該指標來對患者病情程度進行評估。同時也有一些研究發現，無論是血清IL-6還是TNF-α都是不良預后的一個單獨測量因子，所以為了能夠更好的減少繼發性腦損傷，應該盡可能的控制血清IL-6在體內的水平含量[6]。VEGF有調控血管生成、促進血管內皮細胞增殖的作用，同時在促進血管通透性、血管生成及神經細胞生長等方面都有著十分重要的作用。通過多數學者研究發現，無論是腦出血還是惡性腫瘤等一系列的疾病都和VEGF緊密相關，而且對于腦出血患者來說，發病后其體內血清的VEGF水平含量也會逐漸上升，而且呈現一定的動態變化規律[7]。有多項臨床研究證實，VEGF與腦出血時出血周圍的腦水腫和血管新生等密切相關。而且在腦出血早期無無論是血腫周邊還是外周血的VEGF含量都會增加[8]。腦出血后的腦水腫是繼發性腦損傷的重要原因之一，而VEGF的主要作用就是能夠參與和促進腦水腫以及腦血管再生。需要注意的是在正常的腦內環境中VEGF是無法表達的，只有在缺氧等多種不同應激條件下才可以表達，當腦出血出現血腫后，腦組織周圍會出現缺血、缺氧，這在一定程度上會誘導VEFG產生，從而更多的表達，進而產生腦水腫造成腦損傷。相關研究也表示VEGF除了能夠調控血管生成，還能夠促進神經組織的生成[9]。當腦出血患者發生腦水腫以后，VEGF可以對其周圍的神經及血管進行積極修復，從而能夠保護出血部位的腦細胞不會大量死亡，提高神經元的存活度，對腦組織起到一定的保護作用。所以，腦損傷和VEGF之間是一種正相關關系，雖然VEFG能夠使腦損傷進一步增大，但是在一定程度上對其也有一定的保護作用，具體它是通過何種方式，作用機理是什么還需要進行詳細研究。