達格列凈聯合二甲雙胍對冠心病合并2 型糖尿病患者的同型半胱氨酸、C 反應蛋白和尿酸的影響

曾憲輝，麥瑞林，周衍國，黃敏旋，楊志強，謝錦智

東莞市企石醫院內二科，廣東東莞 523500

目前我國2 型糖尿病（T2DM）的發病率逐年上升，繼心腦血管疾病和惡性腫瘤疾病第三大死因， 并成為冠心病的獨立危險因素[1]。2 型糖尿病長期存在高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等多種代謝異常，是動脈粥樣硬化（AS）的危險因素，促進冠心病的病程進展，嚴重影響患者生活質量[2-3]。 由于上述多種高危因素引起冠心病合并2 型糖尿病患者冠狀動脈病變， 導致較高的致死率，預后較差[4-6]。 目前臨床仍以控制血糖為主要原則，多以二甲雙胍等常規降血糖藥物綜合治療為主，雖具有減輕胰島素抵抗的作用， 但忽視控制多重危險因素，難以改善該類患者預后。 達格列凈是一種新型降糖藥，不僅可降低血糖、血脂水平，還可以保護心血管功能，改善患者長期預后[5-7]。 但兩者聯合用藥治療該類患者是否提高療效及調控高危因素方面的研究， 臨床尚不多見， 仍是備受關注的焦點， 該研究方便選取2020年2 月—2021 年2 月該院收治的76 例患者為研究對象，初步探討以上情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的76 例冠心病合并2 型糖尿病患者， 按照隨機數表法分為對照組和觀察組， 各38例。 觀察組男 18 例， 女 20 例； 年齡 40～81 歲， 平均（55.12±2.30）歲。 對照組男 19 例，女 19 例；年齡 41～80歲，平均（54.76±2.57）歲。 該研究經患者及家屬同意，并通過醫院倫理委員會批準，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標準：依據《穩定性冠心病基層診療指南(2020年)》[4]和《中國老年糖尿病診療指南(2021 年版)》[5]中關于冠心病和2 型糖尿病的診斷標準。

納入標準：符合上述診斷標準；入院前未使用過糖皮質激素和抗血栓等影響研究結果的藥物； 生命體征平穩及無意識障礙者等。

排除標準：曾接受過冠狀動脈搭橋手術者；合并不穩定型心絞痛、急性心肌梗死等急性冠脈綜合征者；合并酮癥酸中毒、免疫性疾病者；對該研究所用藥物達格列凈、二甲雙胍等過敏者。

1.2 方法

對照組給予二甲雙胍緩釋片（國藥準字H20178002，規格：0.5 g）口服治療，0.5 g/次，2 次/d，共 8 周。

觀察組在對照組基礎上給予達格列凈 （國藥準字J20170040，規格：10 mg）口服治療，10 mg/次，1 次/d，共8 周。

1.3 觀察指標

①臨床療效比較。 參照《中國老年糖尿病診療指南(2021 年版)》[5]中關于冠心病合并2 型糖尿病療效標準評定，顯效：心悸、胸悶、胸痛等癥狀消失，心電圖明顯改善；有效：上述癥狀有所改善，心電圖有所改善；無效：上述癥狀未緩解，甚至加重。 總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

②空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）和體質量指數（BMI）比較。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血，離心分離血清，分別檢測FPG、高壓液相離子交換層析法檢測HbA1c 水平。

③同型半胱氨酸(Hcy) 、C 反應蛋白(CRP)和尿酸(UA)水平比較。 采用酶循環法檢測Hcy、免疫比濁法檢測CRP，尿酸酶法檢測UA 水平。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料采用頻數或率（%）表示，比較采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組， 差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組 FPG、HbA1c 和 BMI 比較

治療前， 兩組患者 FPG、HbA1c 和 BMI 經比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后，兩組患者FPG、HbA1c 和BMI 水平均下降，觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者 FPG、HbA1c 和 BMI 比較（）

表2 兩組患者 FPG、HbA1c 和 BMI 比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別FPG(mmol/L)治療前 治療后HbA1c(%)治療前 治療后BMI(kg/m2)治療前 治療后對照組(n=38)觀察組(n=38)t 值P 值10.85±1.27 11.12±1.31 0.912 0.365（7.06±0.95）*（5.82±0.73）*6.380＜0.001 10.30±1.27 10.12±1.15 0.648 0.519（7.20±0.81）*（6.31±0.79）*3.705＜0.001 28.75±1.13 29.02±1.28 0.975 0.333（26.63±1.01）*（25.18±0.97）*6.383＜0.001

2.3 兩組 Hcy、CRP 和 UA 水平比較

治療前，兩組患者Hcy、CRP 和UA 水平比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）； 與治療前相比， 兩組 Hcy、CRP、UA 均有所降低，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組各指標水平均低于對照組， 差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者 Hcy、CRP 和 UA 水平比較（）

表3 兩組患者 Hcy、CRP 和 UA 水平比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對照組(n=38)觀察組(n=38)t 值P 值Hcy（μmol/L）治療前 治療后CRP(mg/L)治療前 治療后17.25±2.32 17.60±2.58 0.622 0.536 14.75±1.83（12.06±1.71）*6.621＜0.001 9.58±2.10 9.79±1.80 0.468 0.641 7.63±1.87（5.22±1.32）*6.490＜0.001 UA（μmol/L）治療前 治療后396.52±45.27 401.06±43.18 0.447 0.656 335.10±40.25（287.35±36.20）*5.437＜0.001

3 討論

糖尿病是冠心病的等危癥， 兩者發病機制具有共同基礎即“共同土壤”學說，常有多個危險因子共存,如CRP、UA、Hcy、脂蛋白a 等作為獨立危險因素參與冠心病發生發展進程[8-11]。目前多項研究表明，冠心病是慢性炎癥反應，而長期炎癥反應引起胰島素抵抗，進而引發2 型糖尿病；而糖尿病患者存在血糖、血脂代謝紊亂及凝血系統異常等多種代謝異常介導冠心病的發生、發展。 目前臨床常規給予二甲雙胍等藥物控制血糖為主要目標，雖然可限制微血管病變, 但對冠狀動脈病變作用十分有限， 故應超越以控制血糖為主要目標的防治原則， 提倡有效控制多重危險因素以改善患者遠期預后為最終目標[12]。 此外，目前二甲雙胍控制血糖效能與胰島素有關， 但隨著病程延長引起胰島β 細胞逐漸衰減，導致患者易出現腹脹痛、惡心等不良反應，同時因其主要經肝腎代謝，對肝腎功能不全患者，以上使得患者耐受性差，導致臨床應用非常受限[13-14]。

達格列凈作為新型降糖藥，區別于他降血糖藥物，其降糖與胰島素β 細胞和敏感性沒有關系，屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑(SGLT-2 抑制劑)，通過抑制近曲小管的鈉與葡萄糖轉運蛋白， 排出多余葡萄糖而發揮降低血糖作用[15]。同時達格列凈不會加重胰島功能負荷， 故適合冠心病合并2 型糖尿病患者的長期應用[16]。 目前已經明確FPG、HbA1c 在冠狀動脈粥樣硬化病程中發揮重要作用，并影響心臟功能[17-19]。Hcy 是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個重要的中間產物， 作為心血管疾病發病的獨立危險因素， 其致病機制與血管內皮損傷、血管平滑肌細胞增殖、促血小板凝聚及影響脂質代謝等密切相關， 如Hcy 可氧化修飾葡萄糖或增加其直接毒性作用，而損傷內皮細胞；CRP 作為炎癥非特異性標志物，而冠心病是一種慢性炎癥反應，其水平可反映心血管疾病程度[20-21]；UA 作為嘌呤代謝的最終產物，是糖尿病大血管、微血管病變的獨立危險因素，通過影響糖脂代謝、 炎癥反應及凝血功能障礙等環節促進冠心病進程，如UA 升高可促進血脂的氧化和脂質的過氧化； 同時尿酸鹽結晶沉積于動脈壁而直接損傷動脈內膜，共同導致動脈粥樣硬化[22]。該研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，尤其體現在顯效率方面，說明達格列凈聯合二甲雙胍可顯著提高療效； 與治療前相比，治療后兩組FPG、HbA1c 和BMI 均下降，且觀察組 FPG（5.82±0.73）mmol/L、HbA1c（6.31±0.79）%、BMI（25.18±0.97）kg/m2、Hcy（12.06±1.71）μmol/L、CRP（5.22±1.32）mg/L、UA （287.35±36.20）μmol/L 水平均低于對照組（P＜0.05），與黃小區等[13]在相關研究中表明，患者給予達格列凈聯合二甲雙胍治療后，FPG、HbA1c 指標分別為（7.35±1.26）mmol/L、（6.06±1.04）%均明顯低于二甲雙胍治療，與該文所得結果相近，表明達格列凈可有效控制冠心病合并2 型糖尿病患者血糖及機體代謝水平，另一方面通過抑制機體炎癥反應，調控多種高危因素，發揮更全面的心肌保護作用，與目前相關臨床研究報道相似。

綜上所述， 達格列凈可有效控制冠心病合并2 型糖尿病患者血糖水平， 可通過調控多種危險因素而發揮綜合防治作用，更適合該類患者的臨床應用，有望能改善該類患者長期預后，值得臨床推廣和長期應用。 但由于該研究樣本量較少， 以及具體相關作用機制尚不明確，需進行進一步研究。