獲得性低磷骨軟化癥兩例

鈕含春 劉瑞雪 宋真真 霍泉金 戈海青 李曉云 王曉軍

【關鍵詞】骨軟化癥;阿德福韋酯;替諾福韋;干燥綜合征;獲得性

低磷骨軟化癥是由慢性低磷血癥和（或）維生素D活性不足引起的以骨基質礦化障礙為主要特征的代謝性骨病，根據病因分為遺傳性、腫瘤性和獲得性，表現為不明原因的骨痛、骨折、肌無力、活動障礙等，早期臨床表現無特異性[1-2]。低磷骨軟化癥臨床較少見，容易誤診、漏診，常被誤診為神經精神疾病、強直性脊柱炎、類風濕關節炎、骨轉移瘤、多發性骨髓瘤、纖維肌痛、原發性骨質疏松等[3]。為了提高臨床醫師對該病的認識，筆者將2例獲得性低磷骨軟化癥患者情況報告如下。

病例資料

例1患者男，37歲，因肋部、腰臀部疼痛2年，加重伴活動受限半年于2020年5月29日入我院。患者2年前無誘因出現右側肋部疼痛，可自行緩解，后出現左側肋部疼痛，伴雙足跟疼痛，于外院查骨密度提示骨量減低，考慮“低鈣”予口服及靜脈補鈣治療后癥狀無改善，并逐漸出現腰臀部疼痛，行骶髂關節CT未見明顯異常，應用甲鈷胺等藥物并配合針灸治療，癥狀無緩解，半年前疼痛加重，伴雙膝、雙髖關節疼痛，行走困難，不能自行蹲起，翻身困難，需口服止痛藥物，外院考慮“脊柱關節病”給予甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶治療仍無效，遂就診于我院風濕病科。患者4年前被診斷患慢性乙型肝炎（乙肝），曾應用阿德福韋酯治療，服用約2年余因出現腎功能輕度異常換用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，300mg、1次/日，治療1年余。否認有高血壓、糖尿病史，無食物、藥物過敏史，無家族遺傳病史。入院體格檢查：心、肺、腹無明顯異常，雙側肋骨多處壓痛，胸椎壓痛，腰椎壓痛，雙側腰臀區壓痛，雙髖部壓痛，枕-墻距0cm，指-地距42cm，骨盆擠壓試驗陽性，雙側4字試驗（-），雙小腿肌肉萎縮。實驗室及輔助檢查：尿常規示蛋白（+）、尿葡萄糖（++++）。堿性磷酸酶435.0U/L。腎功能正常。血尿酸100μmol/L、磷0.5mmol/L、鈣2.41mmol/L。心肌酶：α-羥丁酸脫氫酶186.1U/L、CK-MB33.0U/L。LDL-C3.76mmol/L。HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗HBc（+），HBVDNA<1.0×102IU/ml，24h尿蛋白定量0.62g。血糖、GHbA1c、Ig、補體、超敏CRP、ESR、甲狀腺功能、全段甲狀旁腺素正常，腫瘤標志物、HLA-B27、RF、抗CCP抗體、免疫抗體譜、HIV抗體、丙型肝炎抗體、梅毒特異性抗體、梅毒螺旋體抗體、梅毒快速血漿反應素、尿本周蛋白均（-）。骶髂關節MRI示雙側骶髂對稱，關節間隙正常，骨質形態正常，未見明顯異常信號影，左側恥骨下支骨折，伴骨痂形成（圖1A）。胸部CT：所括胸部多發骨質密度欠均勻，雙側多發肋骨骨折伴骨痂形成（圖1B）。腹部彩色多普勒超聲檢查（彩超）：肝回聲致密增強，膽、胰、脾、腹腔及門靜脈系統未見明顯異常。腎小管檢測3項：α1-微球蛋白31.3mg/L（參考值11.00～30.00mg/L）、視黃醇結合蛋白32.88mg/L（參考值25.00～70.00mg/L）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶8.89U/L（參考值0.30～12.00U/L）。根據患者臨床表現、輔助檢查及既往史，診斷為慢性乙肝、Fanconi綜合征、低磷骨軟化癥，停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片換口服恩替卡韋，口服中性磷溶液至血磷正常后加用鈣劑、活性維生素D。患者癥狀好轉后于6月15日出院，出院后繼續口服恩替卡韋、碳酸鈣及骨化三醇。6月29日門診復查HBVDNA4.4×102IU/ml，請感染科會診后換口服富馬酸丙酚替諾福韋片，HBVDNA定量逐漸下降，至10月26日恢復至<1.0×102IU/ml，復查腎功能正常，尿酸219.3μmol/L，血磷0.92mmol/L，堿性磷酸酶287.1U/L，尿常規示蛋白質（±）、葡萄糖（+），24h尿蛋白定量0.33g，隨訪至2021年2月，患者無全身骨痛等癥狀。

例2患者女，33歲，因乏力、腰痛2年，加重半年于2020年8月16日入我院。患者2年前出現乏力、腰痛、臀部疼痛，伴口干，少量脫發，在外院檢查血鉀低，予口服枸櫞酸鉀后乏力改善。半年前腰痛及臀部疼痛加重，四肢疼痛，嚴重時雙下肢不能伸直，平臥時不能自行坐起，翻身受限，伴夜尿頻、量多。患者既往身體健康，無家族遺傳病史。入院體格檢查：舌紅少津，口腔內多個義齒，心、肺、腹無明顯異常，腰1、2、3椎體壓痛（++）。實驗室及輔助檢查：血鉀2.82mmol/L、鈉149.01mmol/L、氯117.10mmol/L、鈣2.02mmol/L、磷0.45mmol/L、二氧化碳12.00mmol/L，ESR80mm/h，IgG20.33g/L、IgA2.45g/L、IgM1.08g/L，堿性磷酸酶218.8U/L，甲狀旁腺激素正常，尿本周蛋白（-），尿pH值5.0。抗核抗體（+）、1∶3200斑點型，抗SSA抗體（-），抗SSB抗體（+），抗Ro52抗體（+），RF47.7IU/ml。腎小管檢測3項：α1-微球蛋白47.56mg/L、視黃醇結合蛋白25.23mg/L、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶41.07U/L。15min唾液流量1ml。淚液分泌功能測定：右眼2mm/5min、左眼0mm/5min。淚膜破裂時間：雙眼<2s。角膜熒光染色：少量點狀著染。腰椎CT：腰2、3椎體雙側橫突骨折，右1椎體右側橫突骨質形態不規整，骶骨骨質密度不均，骨皮質毛糙（圖1C）。腎臟超聲：雙腎結構欠清、雙腎結晶、左腎結石。胸部CT：雙肺背側多發小條索、左肺下葉含氣囊腔、雙側多發肋骨骨折、部分骨痂形成（圖1D）。診斷為原發性干燥綜合征、腎小管酸中毒、低磷骨軟化癥、左腎結石。給予甲潑尼龍20mg、1次/日、硫酸羥氯喹0.2g、2次/日，并予口服枸櫞酸鉀、碳酸鈣，治療2周后患者口干、乏力和腰痛等癥狀明顯改善，復查電解質鉀4.34mmol/L、鈉142.91mmol/L、氯105.52mmol/L、鈣2.12mmol/L、磷0.95mmol/L、二氧化碳20.33mmol/L、IgG11.23g/L、IgA2.26g/L、IgM0.98g/L，ESR25mm/h。患者癥狀好轉后于9月1日出院，隨訪至2021年2月，甲潑尼龍減量至5mg、1次/日，硫酸羥氯喹0.2g、1次/日，患者僅輕微腰痛，無明顯乏力、口干、眼干。

討論

低磷骨軟化癥的診治重點在于進一步追查病因，獲得性低磷骨軟化癥是由某些疾病或者藥物所致，其中疾病以干燥綜合征等自身免疫性疾病引起腎小管損傷最常見，而藥物以阿德福韋酯等引起較為常見[2]。獲得性低磷骨軟化癥臨床表現主要為腰背痛、骨痛、關節痛、骨質疏松、肌無力、堿性磷酸酶升高和低磷血癥，嚴重者可出現多發性骨折[4]。本文2例均為獲得性低磷骨軟化癥。例1曾被診斷為神經精神疾病及脊柱關節病，應用營養神經及抗風濕藥物無效，其病史以及實驗室檢查顯示低磷血癥、低尿酸血癥、蛋白尿、糖尿，結合用藥史，符合核苷酸類似物所致相關性腎損傷的表現[5]。核苷酸類藥物發生腎損害的具體機制尚未明確，但是累及近曲小管發生腎小管上皮損傷是明確的[2]。長期口服阿德福韋酯可致近曲小管線粒體功能受損，影響腎小管的分泌和重吸收功能，臨床表現為Fanconi綜合征、腎小管酸中毒，從而繼發低磷性骨軟化癥[6]。目前報道較多的致低磷骨軟化癥的藥物為阿德福韋酯，應用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的相關報道較少。2種藥物均屬于核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑，例1患者停用阿德福韋酯應用富馬酸替諾福韋二吡呋酯1年余后病情仍加重，與2種藥物均有關系，前期應用了阿德福韋酯可能是后期應用富馬酸替諾福韋二吡呋酯發生腎臟損傷的危險因素之一[7]。確診核苷酸類似物致腎小管損傷、低磷骨軟化癥后應首先停用該類藥物，換用其他抗病毒藥物，適當補磷、補鈣及補充骨化三醇，其中換用其他抗病毒藥物比補磷、補鈣更為重要[8]。根據2017年日本肝臟學會、2018年美國肝病研究學會及2018年歐洲肝病學會推薦：對于存在腎功能不全或骨病風險、伴腎功能不全或骨病的患者應考慮使用恩替卡韋或富馬酸丙酚替諾福韋[9-10]。恩替卡韋屬核苷類似物，是治療慢性乙肝的常用藥物，發生腎損傷概率較核苷酸類似物低，但會出現耐藥菌株，降低該類藥物的抗病毒作用。而富馬酸替諾福韋二吡呋酯和富馬酸丙酚替諾福韋屬核苷逆轉錄酶抑制劑，是治療乙肝的新型抗病毒藥物。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相比，富馬酸丙酚替諾福韋具有更好的血漿穩定性，對腎臟和骨骼的影響更小[11]。例1患者換用恩替卡韋后出現HBVDNA升高，故停用恩替卡韋換用富馬酸丙酚替諾福韋，而且從后期隨訪來看，應用富馬酸丙酚替諾福韋后HBVDNA恢復正常，且骨病情況持續穩定好轉。

例2為中年女性，無類似家族史，無抗病毒藥物應用史，院外補鉀及對癥治療效果欠佳，入院檢出低磷血癥、血堿性磷酸酶高，椎體橫突及多肋骨骨折，診斷低磷骨軟化癥明確。另外，患者有口干、眼干及腎小管酸中毒，抗核抗體、抗SSA抗體及抗SSB抗體均（+），支持干燥綜合征診斷，該例的低磷骨軟化癥是繼發于干燥綜合征伴發腎小管酸中毒的。干燥綜合征是一種以外分泌腺受累為主的自身免疫性疾病，腎臟受累相對少見，以骨軟化癥為首發表現更少見[12-13]。干燥綜合征合并骨軟化癥多與腎小管酸中毒有關，患者因乏力、全身骨痛、泌尿系統結石、低鉀性周期性麻痹等癥狀就診，從而確診骨軟化癥、腎小管酸中毒、干燥綜合征。骨軟化癥的特征是新形成的骨基質不能正常礦化，而正常礦化須具備以下條件：①正常的骨細胞活性;②正常的骨基質成分和合成速率;③充分供應的鈣和磷;④合適的pH值;⑤正常范圍內的鈣化抑制劑濃度，以上任一點缺失均會引起骨軟化癥。干燥綜合征合并腎小管酸中毒時，骨骼被動員的鈣和酸性結合產物從尿中排出，加之1，25-二羥維生素D3生成減少，從而發生低鈣血癥。腎小管對磷的重吸收減少，低鈣血癥引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進致尿磷排出增多血磷水平下降，而低血鈣、低血磷以及腎小管酸中毒，使得骨基質不能正常礦化，從而發生骨軟化癥[14]。干燥綜合癥并發低磷骨軟化癥患者的治療需糾正酸中毒及原發病，應用鈣、骨化三醇，無需補充中性磷，但對于合并泌尿系統結石者鈣及骨化三醇的補充仍存在爭議。例2患者在應用腎上腺皮質激素、羥氯喹等治療原發病的同時還應用了鈣、骨化三醇及枸櫞酸鉀，其后血磷等恢復正常，臨床骨痛等癥狀得以緩解。

綜上所述，對于有骨骼肌肉系統癥狀的患者，應注意血磷等檢查結果，對于診斷為低磷骨軟化癥的患者須進一步明確病因，減少誤診、漏診。