帕博利珠單抗相關爆發性心肌炎一例

楊霈龍 朱海燕

【關鍵詞】免疫檢查點抑制劑;爆發性心肌炎;帕博利珠單抗;不良反應

免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過靶向抑制T淋巴細胞受體，解除機體對腫瘤細胞的免疫抑制而發揮抗腫瘤作用[1]。近年來，ICIs在多種晚期腫瘤患者的治療中取得了突破性的進展，顯著延長了晚期腫瘤患者的總生存期，腫瘤免疫治療已成為繼放射治療、化學治療和靶向治療后的第四大支柱[2]。帕博利珠單抗（Pembrolizumab）作為治療惡性黑色素瘤的第一個抗程序性細胞死亡蛋白-1新藥，2018年7月26日在我國上市，隨著研究的深入，目前其臨床試驗已擴大到30多種晚期癌癥，包括肝細胞癌[3]。近年來關于ICIs相關免疫不良反應的報道不斷增加，而ICIs相關爆發性心肌炎因其高致死率不斷受到關注，現報道一例接受帕博利珠單抗治療引起爆發性心肌炎的病例。

病例資料

一、主訴和現病史

患者男，44歲。因肝癌術后5年，復查發現腹、盆腔新發結節5d于2019年6月3日首次就診于我院。既往無心臟病、自身免疫性或過敏性疾病病史，心電圖正常。2014年6月患者查體時超聲檢查發現肝臟占位，有乙肝病史10余年，就診于海南省人民醫院，考慮肝癌，2014年7月行肝Ⅳ段部分切除+125I粒子植入術。術后病理示高-中分化肝細胞癌。2014年10月就診于復旦大學附屬中山醫院行TACE治療1次。以后定期復查，病情穩定。2019年5月28日于海南省人民醫院復查腹部CT示腹腔、盆腔多發結節及團塊，考慮肝癌復發并轉移。入我院復查肝腎功能正常，甲胎蛋白>60500μg/L（參考值0～20μg/L）;腹盆部CT平掃+增強示腹腔積液，腹腔多發軟組織密度灶（圖1A），增強掃描可見明顯強化（圖1B），考慮轉移;盆腔內多發結節、腫塊，考慮轉移瘤。淺表淋巴結超聲示右側頸部Ⅳ區及鎖骨上窩多發低回聲結節，考慮異常淋巴結。心電圖正常。

入院診斷：原發性肝癌術后，腹、盆腔多發轉移。排除禁忌證后于2019年6月6日開始行第1周期治療，具體用藥：帕博利珠單抗100mg靜脈滴注，第1日/周期;口服甲苯磺酸索拉非尼0.4g，2次/日。同時分別于6月7日、6月11日行腹腔灌注化學治療，具體用藥：注射用重組人IL-2200萬單位及地塞米松磷酸鈉注射液5mg腹腔注入。6月12日患者第1周期治療結束出院。出院時患者生命體征平穩，無發熱。家屬訴患者出院當日即出現頭面部少許淡紅色皮疹，無瘙癢，未就診。6月15日患者出現呼吸困難、夜間不能平臥，伴頭面部出現大片暗紅色丘疹，癥狀逐漸加重，6月18日再次就診于我院，以“喘憋待查，藥物不良反應”收入腫瘤內科。

二、體格檢查

體溫36.1℃，脈搏78次/分，呼吸20次/分，血壓129/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清楚，可對答，喘憋明顯，不能平臥，體力差。頭面部彌漫暗紅色丘疹，上腹部人字形手術瘢痕，全身皮膚黏膜無黃染。雙肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音弱，余心肺腹查體無明顯異常。

三、入院后實驗室及輔助檢查

肌鈣蛋白T（cTnT）1.90ng/ml（參考值0～0.1ng/ml），CK-MB229.3U/L（參考值0～24U/L），肌酸激酶4754U/L（參考值2～200U/L），N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）2136pg/ml（參考值0～150pg/mL），ALT218.9U/L（參考值0～40U/L），AST742.1U/L（參考值0～40U/L），乳酸脫氫酶972U/L（參考值40～250U/L），白細胞12.36×109/L，中性粒細胞比例92.3%。血EB病毒、巨細胞病毒DNA檢測陰性。心電圖示竇性心動過速（心室率：118次/分）異常Q波：Ⅱ、Ⅲ、aVF、qV1，完全性右束支阻滯，QTc延長，見圖2。UCG示各房室腔大小形態正常，升主動脈及主肺動脈內徑不寬，左室壁厚度正常，靜息狀態下未見節段性室壁運動異常，LVEF63%，未見心包積液。胸部CT示雙肺少許慢性炎癥（圖1C）6時患者突發意識喪失，呼之不應，查體：體溫36.1℃，脈搏134次/分，呼吸34次/分，血壓154/92mmHg，全身大汗，四肢濕冷，SaO2持續下降，血氣示二氧化碳潴留（PaCO2146mmHg），呼吸性酸中毒，予緊急氣管插管接呼吸機輔助呼吸，糾酸等治療，患者意識逐漸恢復，復測血壓持續下降，予去甲腎上腺素、多巴胺靜脈泵入升壓。當時復查cTnT升高至2.48ng/m（l6月21日最高達5.65ng/mL），動脈血氣示PaO2105mmHg，PaCO2110mmHg，堿剩余6.6mmol/L，乳酸3.6mmol/L。查血氨276.6μmol/L（參考值16～60μmol/L）。生命體征穩定后，與家屬溝通后轉重癥醫學科繼續治療。予甲潑尼龍抗炎、保護心肌、降血氨、保肝、抗感染、維持血壓、控制心率、營養支持等治療。6月20復查血氨52.6μmol/L。6月23日晚患者心功能急劇惡化，血壓持續下降，心率加快，艾司洛爾聯合胺碘酮不能有效控制心室率，多種血管活性藥物維持血壓，查心電圖示室上性心動過速（心室率：200次/分）完全性右束支阻滯，異常Q波：Ⅲ、aVF、V1。后迅速出現MODS（心功能、肺功能、肝功能、腎功能）。治療期間建議家屬行連續性腎臟替代治療及血漿置換治療，考慮預后不確定及家庭經濟原因，家屬均拒絕。6月25日患者家屬辦理自動出院，并于歸家當日死亡。

討論

免疫檢查點在維持機體自身免疫耐受方面發揮著重要作用，ICIs通過靶向抑制T淋巴細胞免疫檢查點，可導致免疫相關不良反應的發生，如皮疹、肺炎、腸炎、肝炎、腎炎、垂體炎、心肌炎等[4-5]。據報道，ICIs相關心肌炎為罕見并發癥，發病率為0.09%～1.14%，然而，病死率卻高達35%～50%，即使經過早期積極治療，病死率仍高達23%～26.3%[6]。目前ICIs相關心肌炎發病機制尚不明確，可能存在心肌與腫瘤細胞共享抗原。

ICIs相關免疫性心肌炎尚無統一診斷標準，早期臨床表現不典型，且缺乏特異性，診斷較為困難，需結合臨床表現、血生化心肌損傷標志物、BNP/NT-proBNP、心電圖、UCG、心臟MRI、胸部CT和病毒滴度等綜合考慮，必要時進行心肌活組織檢查。2016年Johnson等報道2例使用ICIs治療后發生爆發性心肌炎的患者，主要表現為早期頑固性心律失常和橫紋肌溶解[7]。Moslehi等[8]研究發現在ICIs相關重癥心肌炎病例大部分在治療早期發病，最短發病時間為5d，中位發病時間在用藥后27d，病死率高達46%，患者常合并肝炎、肌炎、腸炎、嚴重皮疹和肌無力等其他免疫炎癥反應。本例患者使用帕博利珠單抗治療后6d出現面部紅疹，后癥狀逐漸加重，發生嚴重皮疹，伴隨體力下降，呼吸困難，無胸痛，多次超聲檢查示左心收縮功能正常，實驗室檢查顯示心肌酶、cTnT、NT-proBNP、肝酶及血氨升高，主要表現為難治性室速、室上速，對艾司洛爾、胺碘酮和甲潑尼龍等治療反應差，病程呈爆發性進展，迅速出現心源性休克，呼吸循環衰竭，多器官功能不全。

ICIs相關爆發性心肌炎治療目前尚無針對性的指南或共識，臨床以經驗性治療為主。G3（嚴重）和G4（危及生命）的心肌炎立即停用ICIs，早期識別，盡早啟動免疫抑制治療是治療成功的關鍵[9]。早期高劑量糖皮質激素（激素，1～2mg/kg潑尼松）靜脈滴注，血流動力學不穩定者建議激素沖擊治療（甲潑尼龍1g/d）3～5d，激素使用至心功能恢復后4～6周內逐漸減量。對激素治療無反應病情穩定者考慮二線免疫抑制劑治療，如嗎替麥考酚酯、他克莫司等;激素治療無反應病情不穩定者可考慮血漿置換、Ig及抗胸腺細胞球蛋白等[2，10]。本例患者在治療開始第6日出現面部紅疹，當時未予重視，后患者不良反應逐漸加重出現呼吸困難等癥狀亦未及時就診，再次就診開始激素治療已在皮疹出現后第6日，且當時未行激素沖擊治療，從目前的研究看，盡早啟動激素治療、出現休克表現時及早予激素沖擊治療可能改善患者預后。

該患者的就診經驗提示我們ICIs相關爆發性心肌炎早期癥狀不典型，呈爆發性進展，后期救治難度大，病死率極高，因此，臨床醫師應加深認識，教育患者出現異常反應及早就診，以便對ICIs相關心肌炎做到早識別、早診斷和早治療。