抗菌藥物相關性肝損傷的危險因素分析

謝一瀲 戴單單 李國祥

近年來，藥物性肝損傷發生率逐年升高。研究發現，抗菌藥物是藥物性肝損傷的最常見原因，也是導致藥物性急性肝衰竭的重要原因[1]。本研究回顧性分析131例抗菌藥物相關性肝損傷患者的臨床資料，以探討導致抗菌藥物相關性肝損傷的危險因素，為今后臨床合理應用抗菌藥物提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月至2019年8月在寧波市第一醫院診斷并接受治療的抗菌藥物相關性肝損傷患者131例為觀察組，所有患者因果關系評價法（roussel uclaf causality assessment method,RUCAM）評分均＞3分，且排除其他原因所致肝損傷。另選取同期在本院接受抗菌藥物治療但未發生肝損傷的患者131例為對照組。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 收集所有患者的性別、年齡、BMI、肝病史、飲酒史、用藥情況、基礎疾病等臨床資料。抗菌藥物相關性肝損傷的臨床診斷依據我國《藥物性肝損傷診治指南》[2]，并應用RUCAM進行評分[3]：≥6分為高度可能或可能性較大，3～5分為有可能，＜3分為不太可能。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計數資料組間比較采用χ2檢驗，影響抗菌藥物相關性肝損傷的危險因素分析采用多因素logistic回歸。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 導致抗菌藥物相關性肝損傷的藥物種類分布131例抗菌藥物相關性肝損傷患者使用的抗菌藥物種類主要有三唑類（21.4%，28/131）、頭孢菌素類（19.8%，26/131）、喹諾酮類（16.8%，22/131）、碳青霉烯類（16.0%，21/131）和青霉素類（12.2%，16/131）。

2.2 兩組患者臨床特征比較 兩組患者在年齡、肝病史、飲酒史、合并用藥、超常規劑量使用抗菌藥物、合并高脂血癥等方面比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；在性別、BMI、合并高血壓、合并糖尿病、合并心臟病等方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較[例（%）]

2.3 影響抗菌藥物相關性肝損傷的危險因素分析 將上述P＜0.05的6個變量（年齡、肝病史、飲酒史、合并用藥、超常規劑量使用抗菌藥物、合并高脂血癥）納入多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡大（OR=2.678）、合并用藥（OR=2.362）是影響抗菌藥物相關性肝損傷的獨立危險因素（均P＜0.05），見表2。

表2 影響抗菌藥物相關性肝損傷的多因素logistic回歸分析

3 討論

引起藥物性肝損傷的藥物很多，其中抗菌藥物占了主要一部分。一份匯總6個國際數據庫和3個大型醫療中心公布的15份基于RACUM評分的研究報道指出，在3 312例藥物性肝損傷患者中，導致其肝損傷的最常見藥物有48種，其中阿莫西林克拉維酸、氟氯西林分別位列第一（333例）和第二（130例）[4]。美國一項研究也指出，抗菌藥物相關肝損傷發生率高達45%，最常見的抗菌藥物為阿莫西林克拉維酸、異煙肼和呋喃妥因[5]。本研究結果顯示，導致抗菌藥物相關肝損傷的最常見藥物種類是三唑類（21.4%），本組22例膽汁淤積型患者中有7例是伏立康唑所引起的。北美一項列隊研究也指出，在所有三唑類藥物中，伏立康唑導致的肝損傷更為常見[6]，與本研究結果一致。其次為頭孢菌素類藥物（19.85%），這類藥物導致的肝損傷多為肝細胞損傷型，少數為膽汁淤積型、混合型。在美國藥物性肝損傷協作網絡中也顯示，頭孢菌素類藥物導致的肝損傷較為常見，其中以頭孢唑林為主，患者主要臨床表現為膽汁淤積，發病機制多與自身免疫性的過敏反應相關[7]。但本組患者最常見的是頭孢他啶和頭孢哌酮舒巴坦，引起黃疸的僅4例。再次為喹諾酮類，本研究發現左氧氟沙星、莫西沙星引起的肝損傷較為常見，多為肝細胞損傷型和膽汁淤積型，混合型僅3例。Yang等[8]研究發現，氟喹諾酮導致的肝損傷發生率約為6‰～7‰，其機制可能與高度敏感的免疫反應相關，男性、酗酒、乙肝病毒攜帶者、合并用藥（頭孢菌素類或碳青霉烯類藥物）是氟喹諾酮導致肝損傷的高危因素。另外，本研究有4例患者使用加倍劑量的替加環素，均出現膽紅素進行性升高，停藥并對癥治療后逐漸好轉，這提示在使用大劑量替加環素時必須密切監測肝功能。

本研究對抗菌藥物相關性肝損傷的危險因素作進一步分析，單因素分析顯示年齡≥50歲、有肝病史、有飲酒史、合并用藥、超常規劑量使用抗菌藥物、合并高脂血癥等與抗菌藥物相關性肝損傷有關。中老年人身體功能減退，常合并各類慢性病；合并用藥會增加肝損傷的發生風險，特別是兩類抗菌藥物合并使用或合并使用激素、他汀類和鎮痛類藥物的患者。患者體內血脂水平過高，在一定程度上也會影響藥物代謝[9]，而超常規劑量使用抗菌藥物、飲酒等會增加肝臟代謝的負擔。將上述因素進一步納入多因素logistic回歸分析，發現年齡大、合并用藥是抗菌藥物相關性肝損傷的獨立危險因素。因此，對于有以上高危因素的患者，尤其是年齡大、合并用藥者，必須密切監測肝功能指標。

綜上所述，醫務人員在應用抗菌藥物前要認真評估患者身體狀況，用藥后密切監測其肝功能指標，尤其是年齡大、合并用藥的患者。