親屬活體肝移植治療兒童Caroli病1例報告

趙宇翔， 賈 磊， 李海洋

1 貴州醫科大學 臨床醫學院， 貴陽 550004；

2 貴州醫科大學附屬醫院 a.移植科， b.肝膽外科， 貴陽 550004

Caroli病又稱先天性肝內膽管囊狀擴張癥，是一種罕見的先天性膽道疾病[1]，屬于Todani分型中的第Ⅴ型。其主要特征表現為肝內膽管節段性交通性囊狀擴張，病變范圍可局限于肝臟的一段、一葉，甚至彌漫整個肝臟。由于該病臨床表現及病變范圍的多樣性，臨床上常采用藥物治療、局部引流、肝切除術與肝移植術等治療手段。隨著兒童肝移植在我國的應用與推廣，現將收治的1例小兒Caroli病成功行親體肝移植術治療案例報道如下。

1 病歷資料

患兒男性，7歲，因“納差，面部紅血絲1年余”于2019年11月7日入本院。1年前，家屬發現患兒面部紅血絲，飲食差，伴有嘔吐、腹脹，無腹痛、黃疸、嘔血、黑便，就診當地醫院行血常規、肝功能檢查，提示血小板降低；后就診于重慶醫科大學附屬兒童醫院及復旦大學附屬兒科醫院，行肝功能、血常規、肝活組織檢查、內鏡檢查、遺傳性肝病基因檢測等，明確診斷“Caroli病；門靜脈高壓；血小板減少癥”，期間患兒膽管炎反復發作，給予抗感染、保肝、補充維生素K、護胃、降低門靜脈壓力等保守治療后，患兒一般情況尚可，住院前已完成供體(父親)的配型與倫理鑒定，入住本院以進一步行親體肝移植手術。既往體健，否認慢性病史及傳染病史。查體：面部皮膚毛細血管擴張，皮膚、鞏膜無黃染，無皮疹、出血點，腹部膨隆，腹壁靜脈顯露，肝肋下未觸及，劍突下7 cm可捫及脾臟腫大，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/min。輔助檢查：上腹部CT增強+上腹部血管重建提示：肝脾增大，肝內部分膽管囊性擴張可能；副脾，脾臟血管瘤可能；門靜脈高壓征象。CT血管造影提示門靜脈高壓伴側支循環形成，脾動脈增粗。MRI上腹部平掃示：(1)腹腔積液，脾臟增大，門靜脈稍增寬，脾臟內側可見增多、增粗迂曲的流空血管影；(2)肝臟病變，先天性膽道擴張癥(Ⅴ型-Caroli畸形)可能。腹部超聲提示：(1)肝臟稍腫大，實質回聲增強、欠均質，包膜不光滑，聲像圖提示肝硬化；(2)部分肝內膽管擴張，部分呈囊性改變；(3)脾腫大，其內未見明顯異常；脾下級副脾；(4)雙腎皮質回聲增強，集合系統內散在細點狀強回聲。肝組織活檢病理結果提示：首先考慮纖維多囊性疾病，形態學符合Caroli病/綜合征，G2S4。內鏡檢查提示：食管胃底靜脈曲張Ⅱ～Ⅲ級；淺表性胃竇炎；胃內見較多咖啡色樣血絲，未見活動性出血。遺傳性肝病基因檢測提示：檢測到PKHD1基因2個雜合變異c.2507T>C(p.V836A)和c.3690delA(p.V1232Wfs*9)。驗證實驗顯示這兩個編譯分別遺傳自送檢者的父親和母親(均為雜合狀態)。2019年11月8日復查腹部CT增強(圖1)示：(1)符合Caroli病征象，肝右葉部分擴張膽管內密度欠均，結石待排；(2)肝硬化征象(脾大，少量腹腔積液及滲出，側支循環形成)。結合患兒影像學檢查、肝組織活檢等輔助檢查結果，患兒術前診斷：(1)Caroli病；(2)門靜脈高壓；(3)肝硬化；(4)血小板減少癥。術前準備完善后，于2019年11月10日行“左半肝切除術(含肝中靜脈)”；供者(父親)完善三維重建評估供肝體積行“左半肝切除術(含肝中靜脈)”。術后免疫抑制方案為嗎替麥考酚酯聯合他克莫司抗排斥，甲強龍琥珀酸鈉抑制免疫治療。術后病理檢查(圖2)提示：肝小葉結構紊亂，見大小不等的假小葉；肝細胞區域性水樣變性，肝竇內見少許中性粒細胞及單個核炎細胞匯管區明顯擴大，纖維組織增生，部分小膽管內淤膽，膽管擴張；肝臟組織呈結節性肝硬化改變，結合病史及相關檢查，符合Caroli病Ⅱ型。

注：a、b，腹部增強CT提示肝內多發膽管囊狀擴張；c，箭頭所示為擴張的脾動脈。

注：a，肝小葉結構紊亂，可見纖維組織增生，內見膽管擴張增生(×100)；b，擴張的膽管內可見淤膽，周圍可見中性粒細胞浸潤(×200)。

2 討論

Caroli病是一種常染色體隱性遺傳病，與常染色體隱性遺傳性多囊腎病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)常同時發生，是因染色體6p12編碼纖維囊蛋白的PKHD1基因突變所致的囊性纖維化疾病，在胚胎時期膽管板發育異常出現膽管板畸形[2-3]。臨床工作中常根據其是否伴有先天性肝纖維化和門靜脈高壓分為Ⅰ型(單純型)和Ⅱ型(混合型，又稱Caroli綜合征)。單純型Caroli病早期癥狀不典型，常見表現為發熱、黃疸、腹痛等癥狀；Caroli綜合征常伴有肝纖維化，可出現脾腫大、腹水、門靜脈高壓等相關并發癥[4]。對于合并ARPKD的患者，可伴有先天性腎囊腫引起的腎功能損害[5]。在膽管炎和淤積的膽汁酸反復刺激下，亦有癌變的可能。Caroli病作為一種癌前病變，其發生肝內膽管細胞癌的風險是健康人群的100倍[6]。

Caroli病的診斷主要依據影像學與病理學檢查[3]。超聲、CT及磁共振胰膽管造影是常用的方法。近年來隨著磁共振胰膽管成像技術的發展，其具有無創、敏感度和特異度均高等優點，可清楚地顯示病灶與膽管的關系，對診斷Caroli病以及手術方式的選擇具有重要價值。經內鏡逆行胰膽管造影和經皮肝臟穿刺膽道造影檢查均為有創操作，但可更直觀的顯示整個膽道樹與囊狀擴張的肝內膽管，對多發性肝囊腫的鑒別有重要意義[7-8]。本例患兒術前行腹部超聲，腹部CT和MRI提示有肝內膽管囊性擴張病變、門靜脈曲張以及脾動脈增粗，術后病理檢查提示肝小葉結構紊亂，可見假小葉形成、膽管擴張、淤膽等，綜上符合Caroli病Ⅱ型的診斷。

目前,針對Caroli病的主要治療方法包括藥物治療、介入治療及外科手術治療。口服熊去氧膽酸、抗生素等藥物或有效的膽道引流，雖短期內可以緩解黃疸，幫助治療膽管炎，但不能阻止疾病的進展，多為姑息性治療方法，并且侵入性的診療方法也增加了患者感染的風險[9]。對于保守治療效果不佳或癥狀較重的患者臨床上以外科治療為主。若病變范圍局限，無肝纖維化和門靜脈高壓等相關并發癥的患者，可行肝切除術[10]；若為彌漫性肝內膽管囊腫，合并肝纖維化和門靜脈高壓的患者，現多主張進行肝移植治療，以獲得較好的遠期療效。對于合并肝內或肝門部膽管癌的Caroli病患者，常規手術無法根治且無肝外轉移，也可行肝移植術[11]。在Harring等[12]的研究中，共140例Caroli病患者行原位肝移植術，術后移植物的1、3、5、10年存活率分別為81.2%、74.8%、70.6%、67.9%，患者存活率分別為為88.5%、83.4%、80.9%、77.8%，并且與繼發性膽汁性肝硬化患者以及所有原位肝移植適應證的患者相比，Caroli病患者及移植物的存活率均顯著提高(P值均<0.05)。Millwala等[13]納入104例Caroli病患者，其中有96例接受肝移植治療，結果顯示術后移植物的1、3、5年總存活率分別為79.9%、72.4%和72.4%，患者存活率分別為86.3%、78.4%和77%。一項回顧性分析[14]報道了8例Caroli綜合征患者行肝移植術治療，效果良好，無術后死亡病例。國內外肝移植成功治愈Caroli病的報道不斷增加，研究[11]結果表明當肝纖維化導致門靜脈高壓和食管靜脈曲張時，肝移植是Caroli病的有效治療方法，具有良好的遠期療效。對于合并有ARPKD的Caroli綜合征患者，常因終末期腎功能衰竭發生較早而首先實施腎移植術，但術后免疫抑制可導致膽管炎加重，引起嚴重的感染。對于此類患者應積極行肝腎聯合移植術，肝腎聯合移植的移植肝對移植腎有免疫保護作用[15-16]。

隨著器官移植技術的發展，肝移植已經成為治療終末期肝病的有效治療方法，但是供體缺乏和移植等待期間病死率逐漸上升是制約肝移植發展的難題。兒童肝移植是臨床肝移植的重要組成部分，主要適應證為先天性、代謝性疾病。由于兒童體質量輕、腹腔空間較小，并且大尺寸的移植物會導致相關的血流動力學障礙或移植肝灌注不足等問題，因此部分肝移植具有積極的意義，主要包括劈離式和親體肝移植[17]。親屬活體肝移植術的優勢在于可明顯縮短肝移植等待時間、降低移植物冷缺血時間、根據受者病情變化擇期手術等，并且親體肝移植獲得了公民逝世后器官捐獻肝移植近乎相同的效果[18]。在我國，兒童肝移植主要適應證為膽道閉鎖、原發性硬化性膽管炎或遺傳代謝性疾病[19-20]，Caroli綜合征患者在肝移植等待名單上的優先級較低[10]。因此，親體肝移植開辟了一條供肝來源的新路，有效緩解供體緊缺的問題，同時增加高優先級受者的公民逝世后捐獻供體的可用性和供體來源[21]。但是親體肝移植手術復雜，對術前供體及受體的匹配、術中各管道的重建、術后患者的管理及降低并發癥的出現、有效保證捐獻者的安全等仍然是臨床醫師需面臨的挑戰[22]。

綜上所述，對于出現反復發作的膽管炎、食管靜脈曲張或嚴重的門靜脈高壓且病變累及全肝或無法單純行肝切除術的患者，應積極考慮行肝移植治療。親體肝移植作為緩解供體缺乏的重要方法，可有效縮短患者等待肝源的時間，早期治療避免病情惡化及癌變的可能。本例患兒成功行親體肝移植術治愈Caroli綜合征，隨訪至2021年1月14日，患兒及供者肝功能正常，血清膽紅素水平正常，無血管栓塞、膽漏、膽道阻塞等并發癥出現，極大提高了患兒的生活質量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙宇翔、賈磊負責擬定寫作思路，收集數據，資料分析，撰寫論文；李海洋參與課題設計，指導撰寫文章，修改論文并最后定稿。