《IgG4相關性疾病診治中國專家共識》解讀

周佳鑫， 張 文

中國醫學科學院北京協和醫院 風濕免疫科， 國家皮膚和免疫性疾病臨床研究中心，

教育部重點實驗室， 疑難重癥和罕見病國家重點實驗室， 北京 100730

IgG4相關性疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一種新認識的由免疫介導的慢性炎癥伴纖維化的疾病，該病可累及全身多個器官和系統，病變可持續進展并導致不可逆的損傷，甚至器官功能衰竭。在IgG4-RD的診治方面，國際上僅在2015年公布了唯一一個由多個國家多個專業的專家參與的診治共識[1]。近10年來我國學者在該領域積累了較多經驗，發表了諸多基于中國患者的循證醫學證據，并于2020年在中國罕見病聯盟和中華風濕病學分會的平臺上，組織多個學科專家組制定了首個《IgG4相關性疾病診治中國專家共識》[2]。本共識一共12條，涉及診斷、鑒別診斷、輔助檢查和治療等多方面，現就該版診治共識進行解讀。

1 強調以風濕免疫科為主導，多學科聯合完成疾病的診斷、評估、治療和隨訪

IgG4-RD為多器官多系統受累的疾病，最常見的受累器官和部位包括大唾液腺、胰腺、淚腺、腹膜后、淋巴結，其次為眶周組織、膽道、腎臟、胸部，少見受累器官包括甲狀腺、神經系統、腸系膜、血管、乳腺和前列腺等[3-4]。上述受累器官的瘤樣腫大和硬化是最常見的臨床表現，本病的起病癥狀根據受累器官的不同而異[5-6]，相當比例的患者無全身癥狀，因此導致患者就診于不同的專科。據多國報告，患者診斷IgG4-RD時平均受累器官為3～4個，作為一種多器官受累的疾病，其發病機制的核心為免疫系統紊亂，淋巴細胞和漿細胞活化并在受累組織中浸潤，其他單一學科的診治常具有片面性，不利于對患者進行全面有效地管理，因此共識推薦以風濕免疫科為主導的多學科協作，該模式有利于更好地進行疾病的診斷、評估和治療。

2 關注IgG4-RD診斷標準的應用和更新

自認識該病以來，已有多種IgG4-RD的診斷標準被制定和公布，包括綜合診斷標準和器官特異性診斷標準。本次共識推薦應用2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準[7]和2019年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕聯盟(EULAR)制定的IgG4-RD國際分類標準[8]，特定器官受累時也可參考不同專科制定的特異性器官受累的診斷標準。上述兩個標準均有優缺點。日本制定的綜合診斷標準簡單、易掌握，是臨床醫師應用較多的標準，但其敏感性和特異性不十分理想。ACR/EULAR標準包括準入標準、排除標準和條目計分，>20分可以將患者分類為IgG4-RD。該標準內容多，較繁瑣，但其優勢之一是即使在缺乏病理診斷或血清IgG4不升高時仍可以將患者分類為IgG4-RD。該標準更適用于IgG4-RD的臨床研究。

3 多種輔助檢查對IgG4-RD的診斷、鑒別診斷和評估至關重要

IgG4-RD的診斷尚無金標準，且該病與其他多種類型的疾病之間模擬和被模擬的現象非常突出。目前我國醫學界存在對IgG4-RD漏診、誤診和過度診斷并存的現象，因此該病的診斷需基于臨床癥狀、血清IgG4水平、影像學和病理學多方面的證據綜合判斷而定。

血清IgG4升高是IgG4-RD診斷和病情評估的重要指標[9]。血清IgG4水平與受累器官的數量和IgG4-RD治療反應指數(IgG4-RD Responder Index，IgG4-RD RI)呈正相關，是該病診斷，評判疾病活動度和療效判斷，以及預后評估的最重要的生物學標志物之一。但作為診斷標準的項目，血清IgG4的特異性不高，其升高可見于許多其他疾病，如腫瘤、感染、結締組織病、血液系統疾病或過敏性疾病等。血清IgG4水平越高，其診斷IgG4-RD的特異性也越高。此外，并非所有IgG4-RD患者的血清IgG4水平都會升高，因此該指標既不是IgG4-RD診斷的充分條件，也不是必要條件[10]。在應用該指標時應充分結合患者的臨床表現、影像學檢查及病理檢查結果等。

影像學檢查，包括超聲、電子計算機斷層顯像(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發射計算機斷層顯像(PET)等影像技術對IgG4-RD受累器官的診斷和評估有重要的輔助作用，應根據患者受累部位選擇適當的檢查。其中CT和MRI檢查在本病的診療中應用廣泛，其檢查結果是診斷的重要依據[11]。18F-FDG-PET/CT在疾病的鑒別診斷、明確受累器官分布情況、活檢部位選擇和療效判斷及復發監測中均是一種有效的工具[12-13]，缺點為使用放射性同位素和費用較高。超聲對發現和評估器官病變，以及行超聲引導下穿刺也有一定價值。

組織病理學是IgG4-RD診斷和鑒別診斷的重要依據，因此有條件者應該做組織活檢。IgG4-RD特征性的病理表現包括以下3方面：(1)受累組織中大量淋巴漿細胞浸潤，伴纖維化；(2)IgG4+漿細胞浸潤：IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞的比值>40%，同時每高倍視野IgG4+漿細胞>10個；(3)特征性的纖維化：席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎[14]。對于不同類型的受累情況，上述病理特征也有差異，如增殖型的器官受累時淋巴漿細胞浸潤重，纖維化相對較輕；而纖維化型的病理則相反。活檢取材方式對診斷也有影響[15-16]。在診斷特異性方面，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值>40%較每高倍視野IgG4+漿細胞>10個更加特異。病理學上也存在多種疾病模擬IgG4-RD的現象，如慢性感染、系統性血管炎、結節病、多中心Castleman病、羅道病(Rosai-Dorfman disease)、脂質肉芽腫病(Erdheim-Chester病，ECD)、炎性肌纖維母細胞瘤等[17-19]，需要高度重視并進行鑒別。病理中出現大量組織細胞、中性粒細胞或巨細胞浸潤等，以及異型性細胞，或明顯組織壞死，上皮樣肉芽腫, 壞死性血管炎等均是排除IgG4-RD的指征。

4 對病情的評估提出建議

本共識提出，確診IgG4-RD患者應進行疾病活動度和嚴重性的評估。作為一種慢性的、多器官受累的疾病，診斷后應對患者進行包括病情活動性、嚴重程度和器官損傷情況等的全面評估。綜合評估的工具建議應用IgG4-RD RI[20]。IgG4-RD RI是評價過去28 d的疾病情況，將每個受累器官單獨評估，包括無受累或緩解、改善但持續、停藥后再發、治療下加重或新發等，并分別給予記0～3分，如器官受累為緊急情況，需要盡快治療時評分需加倍。總分為各器官評分相加的總和。應用IgG4-RD RI對評判疾病的活動性、嚴重性和治療反應有較好的幫助。

5 治療原則、治療策略和方法

本共識在IgG4-RD的治療方面共有6條建議。包括1條治療策略和5條具體意見，涉及糖皮質激素、傳統免疫抑制劑、生物制劑和復發患者的治療以及其他治療方式。

該病治療目標為控制炎癥，獲得并維持緩解，保護臟器功能。總的治療原則為：有癥狀且病情活動的IgG4-RD患者均應接受治療。重要臟器如胰腺、膽道、腹膜后、腎臟、肺部、中樞神經系統等受累[21-23]，無論是否有癥狀，如判斷病變處于活動期時，應及時治療，以避免炎性和纖維化導致的不可逆臟器損傷[24-26]。無癥狀且發展緩慢的淺表器官受累，如淚腺、頜下腺或淋巴結腫大，可依據具體情況選擇“觀察等待”或治療。

迄今為止，糖皮質激素仍是治療IgG4-RD公認的一線藥物，可用于疾病的誘導緩解和維持階段。通常應用糖皮質激素后治療起效迅速，數天到數周內即可出現改善，激素的有效率在90%以上[27-28]，激素無效也是判斷診斷是否正確的重要依據。最常推薦的激素起始劑量是中等量，相當于潑尼松30～40 mg/d[29]，但具體劑量應個體化，可根據年齡、病情等進行調整。病情控制后逐漸遞減至最小維持量。激素停藥的時間目前尚無統一規定，由于IgG4-RD停藥后復發率較高，因此需由醫生根據每例患者的情況制定長期維持或停藥的計劃[30-31]。

傳統免疫抑制劑近年來越來越多地應用于IgG4-RD的治療，作為激素助減藥物與糖皮質激素聯合。許多研究[32]表明激素聯合免疫抑制劑治療較單用糖皮質激素能更有效控制疾病，減少IgG4-RD患者的復發。當患者存在單用激素治療不能充分控制疾病，或疾病持續糖皮質激素不能遞減，或激素減量過程中病情反復，以及糖皮質激素副作用明顯時，推薦激素和免疫抑制劑聯合使用。目前由于高質量循證醫學的證據缺乏，傳統免疫抑制劑的選擇主要參考其他自身免疫性疾病的經驗，包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶呤、環孢霉素、他克莫司、沙利度胺、艾拉莫德等[33-36]。其中以嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤在臨床中應用最為廣泛。由于傳統免疫抑制劑起效較慢，因此不推薦在急性活動期患者中單用免疫抑制劑治療。在應用免疫抑制劑治療患者時醫生應充分熟悉和掌握可能的不良反應，并給予密切監測，特別是對免疫抑制劑應用經驗不足的非風濕免疫專科醫生。

生物靶向治療，特別是抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，在應用于IgG4-RD的治療中取得了較好的效果[37]。對于傳統治療失敗，激素減量過程中復發，存在激素抵抗或不耐受的患者可考慮使用利妥昔單抗，但在使用該藥后應注意預防感染。

IgG4-RD是容易復發的疾病，不同研究報道復發的危險因素包括男性、年輕、過敏史、基線時高血清IgG4水平、維持激素劑量低和既往復發史等[22,38-39]。我國一項長期隊列研究提示，停用激素、基線血清IgG4高水平(IgG4>27 000 mg/L)、多器官受累(>4個)、高IgG4-RD RI(>12分)和嗜酸性粒細胞增多癥是疾病復發的危險因素。此外，隨訪過程中血清IgG4水平再次升高也是疾病復發的危險因素[40]。對于復發患者的治療方案需根據患者復發器官、既往用藥等情況重新制定，可給予原有效方案治療或給予更強的聯合方案。

IgG4-RD患者特殊部位受累造成壓迫而導致器官功能障礙的緊急情況時，如藥物不能迅速控制，可考慮外科手術或介入治療[41-42]。如腹膜后纖維化導致輸尿管梗阻和急性腎功能不全時，可置入輸尿管支架或行腎造瘺術解除梗阻；硬化性膽道炎引起嚴重膽道梗阻時，支架植入引流可快速減輕黃疸。此外，重度纖維化治療無效但有明顯壓迫癥狀也可手術治療，如IgG4相關性硬化性甲狀腺炎引起氣管、食管壓迫；硬化性腸系膜至腸梗阻等。

6 總結

2020年《IgG4相關性疾病診治中國專家共識》是我國首個關于IgG4-RD診治的綜合性專家共識。該共識的制定是建立在國際和我國的診治經驗基礎上，由該領域多學科的專家共同制定，較全面地就診斷、評估和治療等多方面提出指導意見。為臨床醫生的實踐提供了較好的依據，希望該共識能夠進一步推動我國IgG4-RD的規范診治水平，改善患者預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：周佳鑫參與起草及修改文章關鍵內容；張文負責確定文章的思路及論文框架設計。