幾丁質酶樣蛋白40與肝纖維化的關系

史佳偉， 黃 晶

吉林大學第一醫院 檢驗科， 長春 130021

肝纖維化起因于肝臟的慢性損傷和細胞外基質蛋白的過度積累[1]。由于炎癥的持續刺激和細胞外基質的持續積累，肝纖維化逐漸轉變為肝硬化甚至是肝衰竭和肝癌[2]。肝纖維化的主要原因包括慢性HBV、HCV感染，酗酒和非酒精性脂肪性肝炎[3]。調節肝纖維化可逆性的重要步驟是停止慢性損傷，炎癥消退和基質降解[4]。及時掌握肝纖維化的分期和肝損傷程度尤為重要。長期以來肝活檢是肝纖維化診斷的金標準，但由于其有創性、價格高昂和伴隨并發癥的可能性，常常不被患者接受，且存在一定的取樣誤差，具有局限性[5]。因此，無創肝纖維化診斷成為研究和臨床需求的熱點[6-7]。幾丁質酶樣蛋白40(YKL-40)已被評估為各種肝臟慢性炎癥和纖維化的非侵入性血清學標志物，包括酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性丙型肝炎(CHC)和慢性乙型肝炎(CHB)[8]，對肝纖維化早期診斷具有一定意義。本文將對YKL-40與肝纖維化關系的研究進展作一綜述。

1 YKL-40生物學功能

YKL-40(又稱CHI3L1)基因位于人類染色體1q32.1，基因全長8 kb，由10個外顯子組成，編碼一種由383個氨基酸組成的蛋白質[9]。YKL-40是哺乳動物幾丁質酶樣蛋白家族的成員，是一種高度保守的蛋白質[10]，主要由巨噬細胞、中性粒細胞和血管平滑肌細胞產生，是一種新興的炎癥生物標志物[11]。YKL-40具有細胞增殖和分化、血管生成、炎癥、細胞外基質重構和固有免疫應答的作用[12-13]。在以持續炎癥為特征的疾病中表達增加，如支氣管哮喘[14]、類風濕性關節炎[15]、心血管和肝臟疾病等[16-17]。Dezso等[18]通過檢測31 個人類組織的全基因組表達，對2374個管家基因進行分析，發現YKL-40在肝中表達水平最高，是肝臟組織的特異性表達基因。YKL-40在肝臟組織中具有高度特異性[19]，其肝臟內水平與血清中水平呈正相關，是肝纖維化無創診斷的理想血清標志物。

2 YKL-40與肝臟纖維化

2.1 YKL-40與ALD 慢性酒精性脂肪性肝炎最終會導致肝臟纖維化和肝硬化，在某些情況下還會導致肝細胞癌[20]。Johansen等[21]研究表明酒精性肝硬化患者血清YKL-40與肝功能正常對照組相比顯著增加(523 μg/L vs 106 μg/L，P<0.001)。免疫組織化學研究顯示，肝臟纖維化活檢區域中YKL-40抗原呈陽性染色，其肝臟區域的釋放率高于健康對照組。在肝臟纖維化分期中，中重度肝臟纖維化患者的血清YKL-40水平更高。Tran等[22]對YKL-40與ALD的進一步研究指出，在肝臟纖維化F0～F3期中，YKL-40血清水平逐漸升高。當YKL-40濃度界值在330 μg/L時能夠區分F0～F2與F3期肝臟纖維化，其特異度為88.5%,敏感度為50.8%。證實了YKL-40濃度與肝臟纖維化程度呈正相關。

2.2 YKL-40與NAFLD 在世界范圍內，NAFLD是慢性肝病的常見原因之一，全球25%的成年人口均可能受到NAFLD的影響[23]。Kumagai等[24]評估了YKL-40作為NAFLD患者肝臟纖維化生物標志物的可行性，該研究指出隨著NAFLD患者纖維化的進展，血清YKL-40水平升高。對嚴重纖維化的NAFLD患者進行受試者工作特征曲線分析，YKL-40的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.768 3，優于透明質酸、紫藤凝集素陽性的人Mac-2結合蛋白和血清學診斷模型APRI指數。通過logistic回歸分析并建立NAFLD患者嚴重纖維化預測模型YKL-40纖維化評分(YKL-40 based fibrosis score，YKL-FS)，YKL-FS的嚴重纖維化臨界值為2.06，AUC為0.876 3，高于YKL-40和Ⅳ型膠原7S。一項120例NAFLD患者的研究[25]得出了同樣的結論，結果顯示肝臟纖維化評分NFS>0.676的進展期纖維化組，血清YKL-40水平明顯高于健康對照組，表明其有明顯的肝臟纖維化趨勢。

2.3 YKL-40與病毒性肝炎

2.3.1 YKL-40與CHC HCV是一類高度分化的病毒，在感染的個體中不斷進化傳播[26]，三分之一的慢性HCV感染者可能會發展為肝硬化甚至是肝癌[27]。Fontana等[28]對CHC無反應患者進行了血清學標志物與肝病進展的動態觀測，比較了臨床進展患者與未進展患者的連續YKL-40水平。結果表明，兩組患者的YKL-40水平均升高，而進展期患者的YKL-40水平升高更明顯。YKL-40作為纖維化標志物的評估有助于識別高疾病進展風險的患者。另一項220例CHC患者的研究[29]表明，YKL-40可預測肝纖維化水平，輕度纖維化時AUC為0.62，中度纖維化及以上AUC為0.74。YKL-40在中度及以上纖維化中有更高的敏感性和特異性。Zoheiry等[30]進一步研究也表明了肝硬化患者的血清YKL-40平均濃度顯著高于無肝硬化CHC患者，與F0和F1相比，F2、F3和F4期的YKL-40血清濃度顯著增高。值得注意的是，YKL-40對于HCV所致的肝癌患者的診斷也有比較優秀的表現，其AUC為0.896，敏感度為86.44%，特異度為71.43%，提示YKL-40血清水平有望作為診斷HCV所致肝癌的生物標志物。

2.3.2 YKL-40與CHB 全球HBV感染約3.5億人，是肝硬化和肝細胞癌的主要原因之一[31-32]。對136例CHB患者進行血清標志物分析結果[33]顯示，CHB患者的YKL-40血清水平高于健康對照者，且患者肝臟纖維化病理等級與血清YKL-40水平呈正相關。YKL-40在診斷早期肝纖維化時敏感度為81.5%，特異度為85.0%，AUC為0.832。診斷進展期肝纖維化時敏感度為90.2%，特異度為90.6%，AUC為0.915。在診斷嚴重肝纖維化時敏感度為100.0%，特異度為68.9%，AUC為0.891。肝臟纖維化不同時期的AUC結果表明YKL-40在CHB患者中對進展期肝纖維化有更優秀的診斷效能。Yan等[34]開發了新的YKL-40診斷模型，該模型的 AUC為0.831，敏感度為71.79%，特異度為85.33%。YKL-40模型在診斷明顯纖維化方面優于現有評分。

3 YKL-40與肝臟纖維化的預后

YKL-40與多種疾病預后相關，包括超敏性肺炎[35]、動脈粥樣硬化[17]、胃腸道腫瘤[36]、肝纖維化[37-38]等。一項對456例CHC晚期纖維化患者抗病毒治療后YKL-40水平動態監測的研究[37]表明，在接受聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療的第0、24、48和72周檢測血清YKL-40水平，YKL-40水平下降與纖維化的減少相一致。在抗病毒治療前、后測量YKL-40水平可為CHC患者提供重要的預后信息。另一項關于YKL-40與ALD預后關系的研究[38]對370例ALD患者進行了470 d的隨訪，結果表明血清YKL-40升高的患者生存期短于血清YKL-40正常的患者。血清YKL-40升高的患者預后比正常水平的患者差。血清YKL-40升高的酒精中毒者有發展為嚴重肝病的高風險，因此預后較差。

4 小結與展望

基于現有的YKL-40與肝臟纖維化關系的研究，單一YKL-40血清標志物對肝纖維化的診斷仍具有一定局限性。對ALD、NAFLD、CHC、CHB所導致的肝臟纖維化，YKL-40可以作為初篩標志物與其他血清學指標聯合應用，可提高肝臟纖維化無創診斷的敏感度和特異度。由于用藥后血清YKL-40的下降時間早于肝實質纖維化的消退，所以不能以單一YKL-40指標來判斷肝臟纖維化的預后情況。但是，YKL-40與瞬時彈性成像等無創診斷技術聯用仍可以作為肝臟纖維化診治過程中的動態監測指標，能夠避免一些非必要的肝臟活檢，減輕患者痛苦，具有一定的臨床指導意義。除肝臟纖維化外，YKL-40在肝癌、肝轉移瘤、妊娠期肝內膽汁淤積[8]等肝臟疾病中均有升高表現，提示YKL-40也可作為其他肝臟疾病的診斷指標，具有一定的臨床應用價值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：史佳偉負責提出研究選題，調研整理文獻，起草論文，修改論文；黃晶負責指導撰寫文章并最后定稿。