MRI檢查在孤獨癥譜系障礙診療中的研究進展

樊 云，荀 沖，張 楠，王 穎，張 朋

（南京醫科大學附屬兒童醫院放射科，南京 210008）

0 引言

孤獨癥譜系障礙（autismspectrumdisorder，ASD）是在典型孤獨癥的基礎上，根據其核心癥狀擴展定義出來的一組廣義上的孤獨癥，包括典型孤獨癥和不典型孤獨癥，其中不典型孤獨癥又包括阿斯伯格綜合征、孤獨癥疑似和孤獨癥邊緣等類型[1]。歐美國家ASD發病率可達1.5%，我國上海地區發病率約為2.59‰[2]。其病因及病理機制尚不明確，主流觀點認為與基因、孕期宮內環境、免疫機制、家庭環境和發育障礙等有相關性[3]。ASD的核心癥狀包括社交障礙、語言交流障礙以及儀式化的重復刻板行為，即所謂的孤獨癥“三聯征”[3-4]。

ASD診斷缺乏典型的病理機制，主要基于患者行為習慣進行診斷，低齡兒童特別是嬰幼兒認知差異較大，癥狀表現往往較不典型，因此早期診斷極為困難，易錯失最佳診治時間，導致干預遲滯、預后較差[5]。Tschid等[6]研究發現ASD患兒的發病機制可能與腦容積異常發育、腦白質纖維束結構受損、神經遞質異常或腦神經連接活動異常等因素有關。MRI技術可以客觀顯示出上述病理改變，加上無電離輻射等優勢，近年來MRI逐漸成為ASD診療過程中不可或缺的檢查手段，可為臨床提供重要參考依據。本文就近年來MRI技術在ASD診療中的應用展開綜述。

1 磁共振彌散成像技術

磁共振彌散成像技術是利用測量水分子在組織間進行布朗運動的各項指標作為參數，分析人體微觀組織結構和病變的方法。目前應用于ASD診療的主要有彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和擴散峰度成像（diffusion kurtosisimaging，DKI）3種[7]。

1.1 DWI在ASD診療中的應用

DWI是基于水分子流動效應的一種成像方法，即通過觀察和測量水分子的流動擴散現象，分析腦組織生理狀態和改變，可通過顯示腦組織特定區域結構連通性的改變與ASD患者的各種認知障礙進行配對分析。Irimia等[8]使用DWI技術來識別在110例ASD患者（55例女性）和83例典型發育（typically developing，TD）受試者（40例女性）中不同性別ASD患者大腦的交互作用，發現這種交互作用主要取決于左右大腦半球的顳葉外側、顳枕交界和頂葉內側的腦白質密度，而區域灰質厚度和體積對這種交互作用沒有明顯的調節作用，揭示了導致ASD發病率存在性別差異的生物學機制。

Billeci等[9]應用先進擴散網絡分析方法，對16例ASD患兒及其父親的MRI表現進行研究，發現局部網絡測量與ASD患兒的嚴重程度顯著相關，而在考慮大腦連通性的全腦測量時沒有出現顯著關聯。在ASD患兒中發現了一些對其社會功能有重要作用的大腦區域（扣帶回、顳上回、顳下回、額中回、額極和杏仁核）存在功能重疊，證明大腦區域間有神經物質傳遞，這項研究的結果可能有助于發現ASD的神經結構類型，為闡明基礎遺傳學與ASD癥狀學之間的聯系鋪平道路。

1.2 DTI在ASD診療中的應用

DTI是DWI的發展和深化，是目前能顯示和分析神經纖維束最有效的無創檢查手段。Ohta等[10]利用對各向異性分數和徑向擴散率的數據分析，研究腦組織中白質纖維束和腦功能認知的聯系（如圖1所示）。研究發現ASD患兒在嬰兒時期的異常神經發育可能早于自閉癥核心特征的出現，即嬰兒時期小腦和胼胝體白質通路的結構特征與限制性、重復性行為以及對感官刺激的反應有關，且測得2歲時的各向異性分數與ASD癥狀嚴重程度呈正相關，這對ASD的早期篩查和預防干預提供了可能性。Ohta等[10]采用基于區域的空間統計分析體素方向的各向異性分數、平均擴散率、軸向擴散率和徑向擴散率，基于感覺癥狀的嚴重程度對患兒進行評估，結果顯示在胼胝體受影響的區域，各向異性分數或徑向擴散率數值大小與感覺癥狀嚴重程度呈正相關。

圖1 ASD患兒DTI神經纖維束圖（左）和各向異性分數圖（右）[10]

Barnett等[11]研究了ASD和精神分裂癥患者在DTI中的軸突方向離散度和分布密度，并對比其與動物遺傳模型神經微觀結構的潛在相似性，發現這2類患者與動物模型的腦微結構有趨同現象，包括對基于神經束和感興趣區域的分析，與對精神病中廣泛存在融合神經微結構的理解一致。ASD目前被認為是一種皮質系統連接性障礙，了解腦白質神經纖維束的完整性可能有助于揭示ASD的病理性質以及認知障礙的潛在原因，DTI技術將利用其在腦白質神經纖維束顯示中的優勢在ASD診療過程中發揮重要作用。

1.3 DKI在ASD診療中的應用

DKI基于非高斯分布模型對人體微組織內水分子布朗運動更敏感，其獨有的峰度系數能夠凸顯細小組織的復雜結構，可精確反映水分子彌散狀態。且與DTI相比，顯示神經纖維束的誤差更小[12]。在ASD患者中，灰質感興趣區域峰度的高低與重復行為、限制行為增加以及不良的社會交往癥狀呈負相關。ASD患者的峰度降低可能反映了一些微結構的病理改變，如神經元密度降低、體積減少，皮質柱大小異常，或樹突狀結構數量變少等。Cabana等[13]首次成功使用DKI和多參數映射來檢測一組與語言障礙、癲癇和ASD相關的明確基因型受試者的皮層異常，采用DKI和神經元取向、彌散和密度成像分析多殼層擴散數據，獲得對組織結構敏感的參數圖，通過多回波可變翻轉角獲取對組織成分敏感的定量指標，結果顯示在涉及口頭、書面語言以及閱讀困難的大腦區域存在顯著的微結構改變，這些區域最顯著的變化是平均擴散率降低和各向異性分數增加。

2 功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在ASD診療中的應用

fMRI是通過測量分析大腦皮層特定區域的神經活動，并通過MRI顯示的一種研究方法，目前主要是采用基于血氧水平依賴性（blood oxygen level dependent，BOLD）技術成像。Ogawa等[14]于1990年提出BOLD的概念，即神經元本身沒有存儲氧氣的功能，神經元消耗掉氧氣后必須由周圍毛細血管快速補充。由于含氧血紅蛋白較去氧血紅蛋白補充較快，且含氧血紅蛋白與去氧血紅蛋白之間磁導率不同，二者之間的變化使磁場產生變化而被檢測出來，這是fMRI的成像基礎。fMRI根據檢查過程中有無對患者特定感官的刺激可分為靜息態fMRI（resting-state fMRI，rs-fMRI）和任務態fMRI（task-state fMRI，ts-fMRI）。

2.1 rs-fMRI在ASD診療中的應用

rs-fMRI是基于患者平穩無刺激狀態下的圖像采集和數據處理技術，適用于無法配合完成檢查的各種認知障礙型患者，能顯示基礎生理狀態下患者的腦功能狀態，廣泛應用于中樞神經系統相關疾病的研究[15]。帶有ASD風險基因的基因突變會引起患者突觸發育異常并影響突觸的可塑性，導致神經元連接網絡之間的異常改變。突觸承擔的興奮性傳遞和抑制性傳遞之間的平衡發生改變，會使信號傳遞發生異常而導致ASD。Wegner-Clemens等[15]認為ASD是一種神經發育障礙，可試圖通過分析從自閉癥腦影像數據庫獲得的rs-fMRI圖像，尋找客觀的生物標志物。Zhao等[16]研究了2個大腦區域之間的功能連接性（functional connectivity，FC），發現其與神經BOLD信號之間存在依賴關系。并從神經發育的角度比較了ASD患者和健康受試者的FC值，并將其分為3個年齡組（50名兒童、98名青少年和32名成年人），觀察兒童、青少年和成人ASD在默認模式網絡（defaultmode network，DMN）區域之間的連接性差異，發現兒童左側顳中回與右側額葉之間、左側眶額皮質與右側額上回間均存在FC下降。在青少年中雙側中央后回、右側額前回與右側顳中回之間出現FC下降，得到的結果有助于研究者更好地了解不同年齡段ASD患者相關區域受影響的程度和腦功能的關系[17]。

Chen等[18]采用多中心rs-fMRI數據集，包括105例男性ASD患兒和102例完全匹配的健康受試者，探討非典型灰質和白質功能協方差是否與ASD癥狀相關。結果表明，在ASD患兒中這種非典型灰質/白質共發育模式發生了改變。灰質/白質共發育模式的改變與刻板印象行為有關，這些發現可能有助于了解ASD灰質/白質功能的發展。Kryza-Lacombe等[19]將rs-fMRI與DTI聯合應用于ASD的研究中，與灰質區相比白質中毛細血管密度小，血流量基本相當于灰質的1/4。腦白質中檢測BOLD信號較困難，DTI技術在診斷白質結構方面有著獨特優勢，可以彌補rs-fMRI技術在白質區域顯示方面的不足，兩者結合可在ASD診斷方面更加有效。

2.2 ts-fMRI在ASD診療中的應用

ts-fMRI是在以單一相關事件為任務對大腦進行一定規則任務刺激的同時，進行BOLD腦功能成像，用以觀察在不同時間段對應不同事件的腦皮質區域的活動功能情況，如通過光、聲、氣味、扣指運動等相關任務刺激事件研究視覺、聽覺、嗅覺、運動、感覺及語言等腦皮質功能活動。與典型的同齡人相比，自幼患有ASD的人參與社交活動的時間更少，主要原因可能是ASD患兒相較于正常發育的兒童，其大腦會認為社會交流相較于其他活動缺乏足夠的重要性，注意力集中在其他活動刺激而忽略社交活動。

神經生物學決策機制證明腹內側前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）是編碼不同行為預期結果值的關鍵。Kishida等[20]測量了一個先行定義的感興趣區域vmPFC在ASD患兒和年齡匹配的TD受試者中的反應，發現ASD患兒vmPFC的平均反應明顯減弱。此外還證明了單次刺激和少于30 s的ts-fMRI數據足以區分ASD患兒和TD受試者，這些發現與ASD患兒和TD受試者對于社會交換活動的重視程度有區別的假說是一致的，證明了利用單刺激ts-fMRI作為一種基于生物學的診斷工具來輔助傳統的臨床診斷方法的可行性[20]。

Chiu等[21]使用2種不同的ts-fMRI范式來探討男性高功能ASD患者（智力水平能夠達到或接近正常水平，對于正常學校教育環境具有較好適應性的患者）的問題，首先利用視覺圖像任務提取控制對象扣帶回皮層的反應基組，揭示了與自我想象執行特定運動行為相關的Agent特征向量（自我特征模式）。其次，證明在人際交換博弈（迭代信任博弈）中，出現了自我特征模式。再次，這個交換游戲中發現男性ASD患者在和人類伙伴玩游戲時會表現出嚴重的扣帶回區反應減少，這種減少與其行為癥狀嚴重程度參數不同，表明其可作為一個客觀的內表型參數，這些發現可以為高功能ASD提供定量評估參考，ts-fMRI大腦表面感興趣區域三維顯示圖如圖2所示。

圖2 ts-fMRI大腦表面感興趣區域三維顯示圖[21]

3 結構性磁共振成像（structuralmagnetic resonance imaging，sMRI）在ASD診療中的應用

sMRI是利用人體腦組織不同成分的弛豫時間作為參數，測量和分析不同區域腦組織密度、體積和復雜程度等，來解析大腦各區域之間的連接和改變。sMRI具有良好的空間分辨力，能直觀表現腦組織的解剖形態，是分析ASD患者腦組織解剖異常常用的方法。

DMN主要參與情景記憶、自我感知，在病理狀態下有可能導致ASD癥狀。王宏偉等[22]應用sMRI技術分析ASD患兒大腦皮層的折疊模式和網絡屬性，探討其與正常人大腦功能結構網絡的區別，結果顯示ASD患兒的腦功能網絡拓撲屬性與健康受試者相比發生明顯改變，主要改變為ASD患兒的腦功能聚類系數、局部和全局效率均顯著增加，最短路徑長度明顯減少。與健康受試者相比，ASD患兒的中心節點布局顯著不同，證明ASD患兒的大腦網絡中心節點發生改變，并伴隨全腦綜合能力及功能分離力有所加強。

神經影像學表明ASD患兒存在大腦體積異常增大、灰質增厚等異常改變。Pappaianni等[23]利用3種形態計量學方法對患有和不伴有ASD兒童的腦灰質進行測量，從自閉癥腦影像數據庫中選取39例男性ASD患兒和42例TD兒童的sMRI圖像，使用基于源的形態計量學、基于體素的形態計量學和基于表面的形態計量學來估計皮層參數。基于源的形態計量學顯示雙側額-頂-顳網絡不同，包括顳下回、頂下小葉和中央后回；基于體素的形態計量學顯示只在右側顳葉有差異；基于表面的形態計量學顯示右側顳下葉變薄，TD兒童和ASD患兒在右側頂下小葉有較高的回縮。這是首次用3種形態計量學方法研究ASD患兒的腦異常。

基于形態計量學的sMRI技術對于ASD患者的早期發現具有重要的指導意義，ASD患者腦組織計量形態改變可作為早期發現的標志性參數，并可根據其程度的大小評估疾病嚴重程度。Katuwal等[24]發現ASD患者腦形態計量學是高度異質性的，如果將ASD的嚴重程度、言語智商和年齡結合到形態計量學特征中，這種異質性有利于對ASD患者進行更詳細的分類。Katuwal等[24]對734例男性（ASD患者361例，健康受試者373例）的sMRI圖像進行了形態計量學研究，發現在健康受試者中，額葉、顳葉和島葉的曲率和折疊指數特征占主導地位，這表明其對ASD早期發現具有重要意義。當使用梯度增強分類器重復實驗時，得到了類似的結果，表明在ASD患者的各個亞組中識別腦生物標志物比在整個光譜中搜索更具敏感性。此外，sMRI還可以識別用于ASD亞組患者早期檢測和定期監測的腦生化標記物，可作為早期檢測ASD的重要工具。

4 磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）在ASD診療中的應用

在相同的磁場環境中，一種處于不同化學環境中的原子核由于周圍不同電子云的作用而產生不同的共振頻率，MRS就是利用均有磁場依賴性和環境依賴性的化學位移定量分析組織內生化物質含量，是目前無創分析組織代謝和生化成分的唯一技術。常見的分析成分包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、肌酸（Cr）、膽堿（CHO）、乳酸（Lac）、肌醇（MI）等[25-27]。其中NAA、GABA和Glu是神經系統波譜分析的重要指標。

大腦發育過程中代謝成分蘊含著重要信息，分析患者腦組織代謝成分可以從分子水平剖析ASD神經發育的生物學機制，通過ASD相關病理研究發現免疫反應、炎癥刺激、氧化應激反應、環境毒物侵入和線粒體異常時都會有特異性生化物質的代謝異常發生。NAA是中樞神經元的特異性成分，其濃度能間接反映神經元的受損程度。GABA是中樞神經系統的重要抑制劑，Glu是中樞神經興奮性神經遞質，二者比例的變化易導致神經功能代謝異常，可引起腦組織的結構和功能的改變從而引發ASD癥狀。Ammons等[26]利用MRS研究發現青少年ASD患者的GABA水平在前扣帶回降低，Glu水平變化不明顯，GABA水平的異常與社會認知和智力分數有關。Jacobs等[28]利用MRS研究發現在大腦的感覺運動區域中ASD患兒的GABA水平顯著降低，且GABA水平與觸覺閾值呈正相關。Rochat等[29]采用腦磁圖、磁共振彌散成像和MRS技術，對TD兒童和ASD患兒聽覺處理效率的多個生理機制進行了鑒別和對比，推測M50聽覺誘發反應潛伏期受腦白質微結構（磁共振彌散成像指標）和強直性抑制（GABAMRS指數）的調節。而且ASD患兒表現出異常長的M50潛伏期，同時GABA水平顯著降低。這些結果表明電生理感覺反應潛伏期與基礎微結構（白質）和神經化學（突觸活動）有關，證明了依據ASD患兒大腦神經遞質水平代替行為表現進行分型的可行性。

5 結語

各種MRI技術能用于腦組織形態結構、生理功能和代謝物質等多方面參數的研究，磁共振彌散成像可直觀顯示腦白質神經纖維束正常走行和其病理改變；fMRI檢查可分析腦組織各部分之間的網絡聯系，以及其和人體感官接受各種刺激后反應的關聯性；MRS及分析技術可在無創條件下分析ASD患者的腦組織化學物質代謝，尋找ASD的特異標的物[30]；sMRI可分析ASD患者大腦各區域的形態學改變。近年來有學者基于各種MRI技術的優勢，采用聯合運用的方式對ASD患者進行MRI檢查和分析。另外隨著人工智能技術的不斷進步，MRI檢查結合人工智能數據分析的可行性也在逐步被驗證，相信這會成為未來發展的大趨勢[31-34]。但目前的研究工作尚有許多不足和可改進之處：（1）缺乏長期跟蹤隨訪病例數據，無法以時間為參數對ASD患者的神經功能和結構變化進行分析處理。隨著社會的進步，越來越多的醫療機構對ASD患者可做到早檢查、早發現、早干預，進行長期系統性的跟蹤隨訪，并且隨著信息技術特別是圖像存檔與傳輸系統的進步發展，各醫療機構之間可對患者資料進行共享，形成長期完整的數據資料進行全面分析和處理。（2）MRI檢查時間較長，特別是ASD患兒即使在鎮靜狀態下仍較難配合完成檢查，導致圖像質量不高。MRI的硬件、軟件設備都在飛速發展，圖像質量越來越高，檢查時間越來越短，會不斷產生更適合ASD患兒的檢查序列，并且兒童鎮靜技術也在不斷進步，未來在多方配合下有望能完美解決此問題。（3）對于腦功能成像等需要外部刺激進行的檢查，ASD患兒較難給出及時、準確的反饋，導致數據準確率不高。隨著計算機技術的發展，人工智能技術有望引入MRI檢查，通過計算機給予患者精準刺激，自動排除誤差，甄別接受有效數據，有效解決此類問題。（4）現階段ASD的診治尚無非常明確的特異性指標，MRI圖像無法作為確定的神經病理學判讀依據[30-32]。隨著生理、生化、病理、神經和基因學等學科的發展，ASD的各項特異性指標將會被逐漸發現，為MRI檢查在ASD診療中的應用指明方向，使其發揮更加重要的作用。

綜上所述，MRI檢查在ASD患者的診斷和治療的過程中發揮著重要作用，可為ASD患者的早期診斷、早期干預和后期康復提供重要參考。