重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合洛鉑治療乳腺癌惡性胸腔積液的療效觀察

楊 梅，李 綱，譚 越（通訊作者），黨雪菲，李雪蓮，高 雨

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科 上海 200240）

乳腺癌發(fā)病率逐年升高，惡性胸腔積液是（malignant pleural effusion, MPE）是轉(zhuǎn)移性乳腺癌并發(fā)癥之一，患者常常伴有胸悶、氣急、咳嗽等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的日常生活，甚至?xí)＜吧PE患者中位生存期為3～12個(gè)月，一旦發(fā)生MPE則提示預(yù)后不良[1]。本文采用重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合洛鉑胸腔內(nèi)注射用于乳腺癌惡性胸腔積液治療，觀察其療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月—2020年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科明確診斷的乳腺癌惡性胸腔積液患者50例，B超或CT檢查明確胸腔積液，脫落細(xì)胞學(xué)檢查或胸腔積液離心后蠟塊病理確診為MPE。通過臨床評估，Karnofsky評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月，年齡＞18歲，心、肝、腎及骨髓等主要功能正常，依從性好能隨訪。50例患者均為女性，年齡39～70歲，平均55.4歲。其中單側(cè)胸水35例，雙側(cè)胸水15例。血性胸水23例，黃色及淡黃色胸水27例。中量胸水22例，大量胸水28例。隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各25例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者采用彩超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺胸腔積液置管引流術(shù)，引流量視情況而定，600～1 000 mL/次，每日記錄排出積液量，直至彩超明確胸腔積液排空。患者知情同意并簽署同意書，然后胸腔灌注治療，觀察組采用重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）60 mg溶于0.9%氯化鈉溶液20 mL中，用藥后0.9%氯化鈉溶液20 mL沖管，每周給藥2次，共給藥4次。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合洛鉑40 mg溶于注射用水20 mL胸腔灌注，用藥后注射用水20 mL沖管，每周給藥1次，共給藥2次。其中洛鉑用藥前30 min常規(guī)予以鹽酸昂丹司瓊片（8 mg）止吐。采用AB-A-AB-A或A-AB-A-AB用藥方式，并于注藥后囑患者每隔15～30 min變換體位，以利藥物均勻分布于胸腔內(nèi)。對照組患者采用洛鉑40 mg溶于注射用水20 mL胸腔灌注，用藥后注射用水20 mL沖管，每周給藥1次，共給藥2次。每次注藥后48 h后開放引流。每次引流結(jié)束，均行彩超復(fù)查，以了解積液情況。2周后拔除導(dǎo)管。治療期間每周對患者血常規(guī)、肝腎功能進(jìn)行復(fù)查。4周后彩超或攝片檢查，并評價(jià)療效及毒副作用。

1.3 療效及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）胸腔灌注結(jié)束后4周，參照WHO制定的不可測量病變療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]：①完全緩解（CR）：胸水完全消失，癥狀明顯改善＞4周；②部分緩解（PR）：胸水減少≥50%，且維持＞4周；③穩(wěn)定（SD）：胸水減少＜50%或增加＜25%；④進(jìn)展（PD）：胸水增加≥25%或死亡。胸水量均通過彩超確定。有效率=（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）生活質(zhì)量（QOL）評估，參考胸腔灌注治療前及治療后KPS評分，增加10分為改善，無變化為穩(wěn)定，減少10分為下降。不良反應(yīng)參照WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組治療依從性比較

50例患者均全部完成治療療程，治療期間所發(fā)生的不良反應(yīng)經(jīng)積極處理后癥狀均緩解，治療后及時(shí)整理并收集全部的臨床資料進(jìn)行分析。

2.2 兩組患者療效比較

觀察組25例患者，每例患者胸腔內(nèi)灌注治療6次。對照組25例患者，每例患者胸腔內(nèi)灌注治療2次。觀察組胸腔積液臨床總有效率為76.0%,高于對照組的44.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者胸腔積液治療后療效比較

2.3 胸腔積液治療后KPS評分比較

患者胸腔灌注治療后KPS評分改變，觀察組總改善率68.0%，高于對照組的36.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者胸腔積液治療后KPS評分比較（例）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者胸腔灌注治療后發(fā)生的不良反應(yīng)有骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少）、肝腎功能異常、惡心、嘔吐、胸痛和發(fā)熱，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為32%，對照組發(fā)生率為28%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者胸腔積液治療后不良反應(yīng)情況比較[n（%）]

3.討論

晚期乳腺癌常出現(xiàn)惡性胸腔積液，MPE患者往往出現(xiàn)呼吸困難，且隨胸腔積液增多常出現(xiàn)胸悶、氣急加重，甚至?xí)霈F(xiàn)呼吸衰竭、給患者的生命帶來威脅。因此，及時(shí)控制胸腔積液、抑制病情進(jìn)展，改善患者癥狀及預(yù)后是臨床面臨的問題。惡性胸腔積液的形成機(jī)制有：壁層胸膜血管、淋巴管因腫瘤阻塞，或腫瘤轉(zhuǎn)移到縱隔淋巴結(jié)，胸水的回流吸收受阻；病變胸膜血管內(nèi)皮生長因子分泌增加；毛細(xì)血管的通透性增加[3-4]。針對MPE的治療是在原發(fā)腫瘤全身治療的基礎(chǔ)上，對胸腔進(jìn)行局部治療。局部治療包括：胸腔穿刺抽液、胸腔積液置管引流、胸腔內(nèi)灌注治療等。其中胸腔灌注治療使胸膜粘連、直接殺死腫瘤細(xì)胞。胸腔灌注藥物現(xiàn)在仍然存在爭議，尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。

重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）的作用機(jī)理是抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移，抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的[5]。我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，治療惡性漿膜腔積液，重組人血管內(nèi)皮抑制素與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用療效較單用細(xì)胞毒藥物更顯著[6]。但目前對于聯(lián)合哪種化療藥物尚無標(biāo)準(zhǔn)。

臨床上聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療較多，但因其胃腸道反應(yīng)、腎毒性較重，且多數(shù)患者既往使用過順鉑，導(dǎo)致耐藥性增加，限制了其應(yīng)用。而洛鉑作為第三代鉑類制劑，特點(diǎn)是水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)、與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，且洛鉑毒副反應(yīng)低。

本結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合洛鉑治療乳腺癌惡性胸腔積液臨床緩解率為76%,高于對照組的44%。胸腔灌注治療后觀察組KPS改善率68%；對照組KPS改善率36%，治療后觀察組生活質(zhì)量的改善率高于對照組，提示恩度聯(lián)合洛鉑治療療效顯著，生活質(zhì)量提高。兩組患者不良反應(yīng)均為輕度反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。

綜上所述，對于乳腺癌惡性胸腔積液特別是大量惡性胸腔積液的患者，胸腔內(nèi)灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合洛鉑安全有效，毒副反應(yīng)可耐受，能夠獲得較好的近期療效，可作為臨床治療乳腺癌惡性胸腔積液的新選擇，值得臨床應(yīng)用。