藥物免修飾的藥靶鑒定蛋白質組方法研究進展

呂佳紋，葉明亮

(1.中國科學院大連化學物理研究所，遼寧 大連 116023；2.中國科學院大學，北京 100049)

現代藥物研發領域最常用的2種新藥篩選策略是表型篩選和靶向篩選[1-2]。表型篩選是一種直接通過表型與疾病的聯系來評價藥物療效的直觀方法，曾在上世紀眾多經典藥物的發現中起到巨大作用。2000年左右，研究者們使用靶向方法篩選到了許多有治療價值的明星分子，因此該方法在藥物發展領域得到了更多重視。靶向篩選方法一般是從已知的“成藥”靶蛋白出發，篩選一系列候選小分子化合物或其他抗體藥的藥物文庫，從而尋找對成藥靶蛋白有調控作用的治療潛力的藥物分子。在過去10年中，表型篩選在新藥研發領域中掀起了一股復興狂潮[3-4]。盡管21世紀初期是一個靶向篩選占主流的時代，但近十幾年來，表型篩選在發現新藥小分子化合物方面的貢獻大大超過了靶向篩選[5]。然而，表型篩選最大的問題是其獲得的候選化合物的蛋白質靶點是未知的[6]。雖然在藥物開發的早期階段并非必須知曉藥物的靶蛋白，但是若要充分研究候選藥物的藥效及其原理，構建藥物靶點蛋白和脫靶蛋白數據庫仍然是非常關鍵的[7]。通過深入研究藥用小分子化合物在細胞內的作用機制(mechanism of action, MoA)，建立“藥物結構-作用靶點-表型”的三元模型，有助于更深入透徹地理解藥物分子是如何參與調控生物體內的生命活動[8]。尤其是藥物分子與其靶蛋白之間相互作用的研究，即靶點解析(target deconvolution)，在臨床用藥指導、患者分級策略、不良反應預測以及推廣臨床使用等臨床應用領域具有重大意義[9]。……