基于質譜技術的代謝組學在體外藥物肝毒性評價中的研究進展

李麗美，臧清策，張瑞萍，再帕爾·阿不力孜,2

(1.中國醫學科學院/北京協和醫學院藥物研究所，天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室，北京 100050；2.中央民族大學生物成像與系統生物學研究中心，北京 100081)

藥物毒性評價是藥物研發的重要環節，肝臟作為藥物毒性反應的主要靶器官，暴露于外源性物質及其代謝產物，容易引發損傷，導致肝功能不全或肝功能紊亂[1]。藥物誘導性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是臨床試驗失敗、藥品上市后撤回和出現新黑匣子警告的主要原因之一[2-3]。據統計，由于DILI導致藥物研發項目在早期終止的比例高達12%～14%[4]。因此，建立可靠的藥物肝毒性評價方法，在研發早期對具有潛在DILI風險的藥物進行預測和評價，對于提高藥物研發成功率具有重要意義。

藥物暴露會影響細胞的結構與功能，改變細胞代謝途徑中內源性代謝物的轉化平衡，引起細胞對毒物或其他外源刺激的響應，產生毒性反應[5]，因此，細胞代謝表型變化可以作為直接反映藥物毒性效應的評價指標。代謝組學通過分析生物樣品中分子質量在1 000 u以下的代謝物信息，可以確定毒性損傷程度，推測毒性機制，發現生物標志物[6-7]。細胞代謝組學具有實驗成本低、實驗條件易控、重復性好等優勢，已成為藥物肝毒性體外評價的重要技術[8]。質譜(mass spectrometry, MS)單次檢測可獲得大量的代謝物信息，如精確質荷比、同位素分布、特征離子、峰強度、峰面積等。液相色譜-質譜(liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS)聯用技術具有分離度好、靈敏度高和重現性好等特點，能夠實現代謝組高靈敏、高覆蓋的定量分析，且廣泛的數據庫可用于代謝物鑒定[9]，是目前代謝組學研究常用的分析工具。……