鉑基抗癌藥物與蛋白質配位鍵相互作用質譜研究新進展

黃 超，梁祖君，趙 耀，房田田，吳 魁，羅 群,3，汪福意,3,4

(1.中國科學院化學研究所活體分析化學實驗室，北京分子科學國家研究中心，北京 100190；2.武漢科技大學化學與化工學院， 湖北 武漢 430081；3.中國科學院大學，北京 100049；4. 北京質譜中心，北京 100190)

癌癥是威脅人類生命健康的重大疾病之一。在主要發達國家中，癌癥排列在主要死亡因素前列[1]。癌癥治療方法主要包括手術、放射療法和化學藥物療法等。其中，化學療法可在一定程度上阻止癌細胞的無限增殖，鉑藥是化學療法中的主要藥物。近年來，雖然靶向藥物和免疫藥物方興未艾，取得了很好的療效，但據報道，接受化療的患者中仍有將近一半使用鉑藥或以鉑藥為主的綜合治療[2]。自順鉑(CDDP)進入臨床治療40多年以來，順鉑、卡鉑和奧沙利鉑廣泛應用于多種實體癌癥的治療。在肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌等惡性腫瘤治療中的效果良好[3]，其中順鉑對睪丸癌的治愈率超過95%。

幾十年來，經典鉑類藥物抗癌作用的分子機制一直是藥物研究的重要課題之一。大量實驗表明，順鉑類藥物是平面四邊形結構，帶有2個氨和陰離子配體，其中氨作為非離去基團配體，可以是螯合或非螯合的，在整個細胞內的轉化過程中，與金屬中心保持結合[4]。在藥物進入細胞核之前，鉑的陰離子配體作為離去基團被水分子取代；藥物進入細胞核后，水分子被DNA上的堿基取代，形成交聯產物(主要是鏈內交聯產物，以及少量鏈間交聯產物)以及單功能復合物[5]。……