慢性心力衰竭新型血清學指標的研究進展

蔣政婉

【摘要】慢性心力衰竭（CHF）是大多數心血管疾病的最終發展階段，患者主要表現為呼吸困難、乏力及體液潴留等，具有持續性特點。針對該病的診斷，現臨床主要以病史、臨床表現、影像學檢查及血清學指標等為主，其中血清學指標不僅可用于CHF的篩查及診斷，還可評估病情嚴重程度，早期監測可為臨床治療方案的選擇提供可靠依據。以往診斷篩查CHF的血清學指標主要包括B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），但部分研究指出其影響因素較多，敏感度有待提高。因此，尋找特異性及敏感度均理想的新型血清學指標為CHF診斷及預后評估提供可靠依據，對臨床用藥治療具有重要意義。本文就近年來臨床新型血清學指標的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】慢性心力衰竭；血清學指標；生物學標志物；診斷；預后評估

【中圖分類號】R541.【文獻標識碼】A.【文章編號】2096-5249（2021）10-0190-03

心力衰竭（HF）于臨床并不屬于疾病的一種，其是心臟疾病發展的最終階段，患者主要表現為呼吸困難、乏力、水腫等，不僅影響循環系統，還可能造成肝腎功能不全，嚴重者危及生命[1]。其中慢性心力衰竭（CHF）占主要部分，我國2003年調查顯示35～74歲的人群中HF患病率為0.9%，而國外患病率為1.5%～2.0%，需引起重視[2]。

目前，臨床針對CHF的診斷及篩選主要以超聲心電圖、X射線等為主，并結合其臨床癥狀判斷，但該方法受客觀條件影響較大，考慮CHF的發病機制較為復雜，伴有多種生物學標志物的變化，因此，早期監測相關血清學指標對患者病情評估意義重大[3]。隨著病理生理學的不斷發展，諸多新型標志物逐漸得到廣泛關注，本研究就其CHF新型血清學指標的研究及臨床應用予以綜述。

1 血清學指標類型

CHF是HF最常見的類型，臨床可通過對相關血清學指標的檢測，從而輔助診斷或評估其預后。根據CHF的病理學機制，可將其分為氧化應激、神經內分泌激活、心肌細胞損傷、炎癥反應、腎功能異常及基質重塑等[4]，而本研究選取與其有關且較為經典的新型血清學指標熱休克蛋白70（HSP70）、血清鈣結合蛋白B（S100B）、可溶性人基質裂解素2（sST2）、心型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）、血清趨化素（Chemerin）、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）。通過分析這些血清學指標變化，對CHF的早期診斷、預后評估、心衰程度等均有指導意義。

2 血清學指標

2.1 HSP

HSP在臨床上也稱應激蛋白，廣泛存在于微生物到人類的不同物種內，當有機體暴露于高溫或其他應激條件時，其自身表達增高，抵抗外界應激反應[5]。此類蛋白是一組分子結構、生化性質等均保守的蛋白，臨床根據其分子大小，分為HSP100，HSP90，HSP70，HSP60、小分子熱休克蛋白（sHSPs）5種，其中HSP70占主要部分，且在HSP家族中最為保守[6]。

現代醫學針對該蛋白的研究不斷深入，部分報道顯示其與HF存在明確關系，在CHF影響下，患者血管緊張素和去甲腎上腺素等均顯著升高，進而誘導HSP70的表達，劉佼磊等[7]學者認為老年心力衰竭患者多合并肺部感染、心臟瓣膜病等其他疾病，這類患者中NT-proBNP水平多與心衰程度無顯著相關性，而通過研究CHF患者血清HSP70水平與心衰程度的關系，結果顯示其隨著心衰程度的加重而明顯升高，證實其是反映心功能受損的敏感指標。

目前，該血清學指標的研究尚處于起步階段，在臨床用于評估CHF預后及藥物治療療效的報道較為鮮少，其為數不多的研究中杜蕊等[8]學者通過觀察HSP70的表達來評估真武湯對心力衰竭大鼠心肌的保護作用，結果顯示真武湯治療后的大鼠其體內HSP70顯著增高，證實HSP70水平確可反應心肌超微結構的改善。考慮可能是因為HSP70具有抑制心肌細胞凋亡的作用，可參與細胞功能的調節，進而對應激誘導的細胞損傷具有理想的修復效果[9]。田倪妮等[10]學者通過觀察長期CHF患者心肌HSP70水平的表達，發現其機體內HSP70減少，考慮其反應存在鈍化，其保護心肌細胞的作用隨心功能的惡化逐漸減弱，其作用機制尚不明確。

2.2 S100B

S100B作為鈣離子結合蛋白的一種，在S100家族中活性最強，其結構由1條ɑ鏈和一條或兩條β鏈共同組成，具有螺旋-環-螺旋結構，是一種二聚體蛋白，且還可形成四聚體、六聚體等，在激活糖基化終末產物中起到重要作用[11]。該血清學指標多表達于星狀膠質細胞、少突膠質細胞等，正常生理狀態下心肌細胞中的水平極低，但發生心衰或心肌梗死后，其水平則異常升高，而高濃度的S100B可與激活糖基化終末產物結合進而促進細胞凋亡[12]。

以往該指標水平常被應用于神經系統疾病的評估中，后來隨著研究的不斷深入，諸多學者亦發現其在CHF患者中的水平變化同樣具有重要價值[13]。朱黎[14]學者研究中發現S100B水平參與了心衰的病程演變，可作為評估心功能及心衰程度的重要指標。陳躍武等[15]學者將CHF患者按照心功能分級，結果發現CHF患者血清中S100B水平較健康人群明顯更高，且隨心功能等級的升高而升高，當S100B水平達到90.20 ng/L時，CHF患者出現心血管不良事件的敏感性及特異性較高。該血清指標對CHF患者心肌細胞的作用一方面來自于對細胞內鈣離子濃度的抑制作用，進而降低心肌收縮力；另一方面來自對蛋白激酶C磷酸化、心肌細胞肌球蛋白重鏈等的阻滯效果，進而對心肌肥厚起到負反饋調劑作用，共同加速心衰進程，臨床早期監測該指標水平可有效預判高風險心衰人群[16]。

2.3 sST2

Toll樣受體（TLR）家族在模式識別受體（PRR）中占主要部分，同樣是白細胞介素-1的受體家族的主要成員，而ST2作為其中一種，其基因表達產物中ST2L可通過與白細胞介素-33特異性結合，進而起到抑制心肌細胞肥大、抗心肌纖維化等作用，而CHF患者心臟負荷增加，另一種基因表達產物sST2水平則顯著提高，阻止ST2L與白細胞介素-33的結合，進而加重心肌壞死[17]。

中華醫學會心血管病學分會在2018年頒布的《中國心力衰竭診斷和治療指南》中將sST2納入新型診斷CHF的血清學標志物之中。彭劍橋[18]研究認為sST2與NT-proBNP聯合檢測可提高心衰診斷效能，sST2水平隨心功能分級的增加而顯著上升，可反映心肌重塑并評估CHF嚴重程度[19]。此外，閆福堂等[20]學者研究中顯示，sST2水平與BNP水平呈顯著正相關，且診斷HF的敏感度為83%，特異性為71%。

2.4 H-FABP

H-FABP是近年來心血管疾病篩查及診斷研究中應用得到廣泛關注的一種指標，其在心臟受損時大量分泌并進入血液循環，臨床可用于評估心肌受損程度，楊應軍等[21]學者通過觀察CHF患者出院后20個月的情況，發現H-FABP水平陽性的患者其病死率及二次住院率明顯更高，是不良事件的危險因素。而鐘凌等[22]學者通過Kaplan-Meier曲線下評估，發現不同H-FABP水平的HF患者其生存率存在明顯差異，提示該血清學指標還可用于重癥HF患者的死亡風險評估。另外，丁琳等[23]學者還發現其與高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）及NTproBNP聯合檢測靈敏度可高達85.11%，較單獨檢測明顯更高。因此，檢測血清H-FABP水平不僅可有助于臨床CHF的診斷，且還可輔助判斷其病情嚴重程度與死亡風險，與其他血清學指標聯合診斷其效能更高。

2.5. Chemerin

Chemerin是臨床近些年發現的一種細胞因子，在脂肪細胞中高度表達，但同時還可對機體內炎癥反應及代謝過程起到調節作用。目前，脂肪因子在CHF病情發展過程中的研究已存在報道[24]，但有關Chemerin在CHF不同病情嚴重程度中的變化研究較為鮮少。馬鳴飛等[25]學者探究Chemerin在CHF患者中的水平變化，結果發現其隨心功能分級的增高而升高，與平均室壁應力（MWS）、左心室質量指數（LVMI）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）呈正相關，與心室射血分數（LVEF）呈負相關。究其根本，王武祥等[26]學者解釋可能是因為Chemerin作為脂肪因子的一種，其水平與免疫應答、氧化應激、炎癥反應等均密切相關，可參與多種心血管疾病的發病與轉歸，CHF患者體內腫瘤壞死因子-α分泌增多，刺激脂肪組織分泌Chemerin。臨床可考慮將其作為診斷及預后評估的重要血清學指標。

2.6 NGAL

CHF患者多伴有不同程度的腎功能減退，同樣是限制臨床治療療效的主要問題，而針對腎功能變化的指標在CHF患者診斷及預后評估中的報道亦逐漸增多。朱志堅等[27]學者的研究指出，中、重度CHF住院患者38.21%出現腎功能不全，而22.76%患者為腎功能惡化，究其根本，導致CHF患者腎功能惡化的主要原因可能與貧血、低鈉血癥等有關。

以往研究多指出血肌酐水平可作為CHF導致腎功能下降的重要標志物，但因其敏感性較低，診斷具有一定局限性。而近年來，諸多研究報道指出NGAL具有保護腎臟功能的作用，朱紅等[28]學者采用Pearson相關分析得出老年冠心病CHF患者血清NGAL水平與NT-proBNP具有顯著正相關性，且診斷腎功能不全的敏感度及特異性分別為93.5%及84.5%，具有良好的應用價值。而張德龍等[29]學者探究NGAL水平在CHF患者機體內的變化得知，CHF患者機體內長期炎癥反應并分泌大量氧自由基，促進NGAL釋放相關細胞因子，進而導致其在轉錄水平及蛋白質水平上均存在顯著升高趨勢。

2.7 MMP-9

基質金屬蛋白酶屬于鋅依賴性蛋白酶家族成員中的一種，主要發揮降解細胞外基質蛋白，破壞結締組織并與其重構過程密切相關，其中MMP-9過度表達，則對心肌組織的重構具有一定影響，加劇CHF病情惡化。殷國田等[30]學者為探究MMP-9基因多樣性對CHF的影響，結果發現CHF患者MMP-9基因R279Q的AG頻率增加，其可能是導致CHF發病的主要原因。而從基因功能方面分析，該基因位點處于催化區域，可促進精氨酸發生氨基酸改變，進而對心肌肌原纖維產生直接性的損傷作用。簡立國等[31]學者還發現，CHF患者血清MMP-9水平與其BNP水平呈顯著正相關，提示其確與CHF密切相關，且對病程進展，其水平顯著提高。

3.結語

CHF患者因多種病因導致心室功能不全，其預后較差，具有發病率高、死亡率高等特點，臨床針對其具體病因機制尚未給出明確解釋。而診斷則通過心電圖、影像學、臨床癥狀、病史等綜合判斷，但考慮其癥狀及體征特異性較差，以上診斷方法存在一定局限。因此，臨床為進一步揭示CHF的發病機制及轉歸，尋找特異性血清學標志物則成為研究熱點。不同標志物具有不同的生物學特點，對CHF的作用機制亦不盡相同，可單獨或聯合發揮作用，臨床為提高診斷及預測效能，多采用多指標聯合的方式判斷危險分層，是臨床未來血清學指標監測的發展重點。

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