1例抗磷脂綜合征合并復發(fā)性流產(chǎn)患者繼發(fā)肝功能損傷的病例分析

全淑燕，羅夢林，胡雪蓮

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037)

復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是目前生殖醫(yī)學中最為困難的領域之一，因其病因復雜多變，包括遺傳因素、內(nèi)分泌因素、子宮結構因素、環(huán)境因素、內(nèi)分泌因素等，且在病因評估、治療方案方面尚有很多無法解決的的問題，目前僅有50%的RSA患者可以確定病因[1]。這類患者再次妊娠發(fā)生流產(chǎn)的風險隨流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高，發(fā)生過2次或3次流產(chǎn)后，再次妊娠的流產(chǎn)風險分別為24%～29%和31%～33%[2]。抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrom，APS)是一種全身性自身免疫性疾病，其特征為持續(xù)存在抗磷脂抗體，以及血栓事件或病理妊娠[3]，是較常見的RSA病因之一，5%～15%的RSA患者存在APS[4]。對于APS合并RSA患者而言，如何能夠在避免藥物對母體和胎兒不良影響的同時，通過有效的藥物治療達到減少流產(chǎn)、胎停育等不良妊娠結局發(fā)生的目的，是臨床藥師值得關注的重點和難點。本文通過分析1例APS合并RSA患者因先兆流產(chǎn)入院的用藥情況，解決出血和抗凝的治療矛盾，尋找患者發(fā)生肝功能損傷的原因，協(xié)助醫(yī)生共同制訂用藥方案，同時對患者用藥進行指導，展示臨床藥師在特殊人群用藥中發(fā)揮的重要作用，以期為該類患者的用藥監(jiān)護提供參考。

1 病例資料

患者，女，24歲，身高160 cm，體重48.5 kg，因“停經(jīng)13+周，反復陰道出血2+月，增多1 d”于2020年9月24日入院。患者孕7產(chǎn)0，平素月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)為2020年6月29日，現(xiàn)依據(jù)胎兒頸項透明層(NT)彩超推算孕周13+3周。患者因APS合并RSA孕前2個月開始服用醋酸潑尼松片，每天1次，每次10 mg(至今)；硫酸羥氯喹片每天2次，每次200 mg(至今)；阿司匹林腸溶片每天1次，每次100 mg(孕6周因出血停藥)。孕5+周發(fā)現(xiàn)懷孕后2 d反復出現(xiàn)陰道少量出血，規(guī)律服用地屈孕酮片每天3次，每次10 mg保胎(至今)，并加用依諾肝素鈉注射液皮下注射，每天1次，每次6 000 IU(至今)。孕7+周發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉移酶(ALT)輕度升高至59 IU/L。患者既往體健無其他疾病史及過敏史，近1年內(nèi)生化流產(chǎn)1次，胚胎停育2次。本次入院，彩超提示：絨毛膜下有4.1 cm×3.1 cm液性暗區(qū)，肝炎病毒相關檢查為陰性，ALT 157 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)76 IU/L，其余無特殊。入院診斷：孕7產(chǎn)0孕13+3周先兆流產(chǎn)、APS、RSA、肝酶異常。

2 治療過程

患者系APS合并RSA患者，臨床藥師對患者用藥史進行梳理，患者妊娠前肝功能正常，備孕即服用酸潑尼松片、硫酸羥氯喹片、阿司匹林腸溶片，孕4+周開始服用地屈孕酮片，孕5+周開始使用依諾肝素注射液，孕6+周停止服用阿司匹林腸溶片，孕7+周發(fā)現(xiàn)ALT輕微升高至59 IU/L，孕13+周肝功能損傷進行性加重，ALT 157 IU/L，AST 76 IU/L，可以初步排除由阿司匹林引起，患者無肝臟相關疾病史且肝炎病毒、自身免疫性肝病等相關檢查為陰性，可能引起肝損傷的藥物有依諾肝素、地屈孕酮、羥氯喹、潑尼松，使用Naranjo評分系統(tǒng)對每個藥物進行分析[5]，見表1。依諾肝素得分最高為5分，考慮患者肝酶異常不排除由低分子肝素引起，建議將依諾肝素鈉注射液更換為皮下注射磺達肝癸鈉注射液每天1次，每次2.5 mg，將醋酸潑尼松片更換為潑尼松龍片，每天1次，每次10 mg，繼續(xù)口服硫酸羥氯喹片、地屈孕酮片、多烯磷脂酰膽堿膠囊。9月27日(入院第4天)，患者腹痛、腹緊癥狀明顯好轉，陰道有少量暗紅色血液流出，絨毛膜與宮頸內(nèi)口之間有1.4 cm×2.9 cm液性暗區(qū)，胎兒各項指標正常，ALT 83 IU/L，AST 32 IU/L，繼續(xù)目前治療方案。10月5日(入院第12天)，患者無腹痛、腹緊及陰道流血等不適，絨毛膜與宮頸內(nèi)口之間有0.6 cm×3.9 cm液性暗區(qū)，胎兒各項指標正常，ALT 37 IU/L，AST 15 IU/L。10月17日(入院第24天)，患者無腹痛、腹緊及陰道流血等不適，絨毛膜與宮頸內(nèi)口之間液性暗區(qū)縮小至2.6 cm×0.6 cm，ALT 14 IU/L，AST 17 IU/L，主管醫(yī)生準許出院，臨床藥師建議繼續(xù)使用磺達肝癸鈉注射液、潑尼松龍片、硫酸羥氯喹片、地屈孕酮片，產(chǎn)科規(guī)律產(chǎn)檢，如有陰道出血大于月經(jīng)量隨時入院治療。

表1 藥品不良反應相關性分析(分)

3 討 論

3.1 APS合并RSA患者治療藥物的選擇

近年來國內(nèi)外權威指南和高質(zhì)量的循證研究針對APS合并RSA用藥進行了規(guī)范。我國2020版《復發(fā)性流產(chǎn)合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》推薦APS合并RSA患者，在抗凝和抗血小板治療的基礎上，仍需要考慮添加羥氯喹、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑[6]。但遺憾的是我國專家共識未詳細說明用藥的時機和用藥劑量，歐洲人類生殖與胚胎學會于2017年頒布的指南推薦此類患者于受孕前開始服用小劑量阿司匹林，妊娠試驗陽性開始，給予預防劑量的肝素[7]。EMPSON等[8]系統(tǒng)評價了聯(lián)合使用阿司匹林和肝素對APS合并RSA患者再次妊娠的影響，可減少54%的妊娠丟失。本例患者APS病史明確，孕7產(chǎn)0，近1年內(nèi)生化流產(chǎn)1次，胚胎停育2次，RSA診斷明確，在備孕及孕期使用了糖皮質(zhì)激素醋酸潑尼松片、免疫抑制劑硫酸羥氯喹片、抗血小板藥物阿司匹林腸溶片，患者孕5+周自查尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)陽性，開始使用依諾肝素鈉注射液至今，藥品選擇、用藥劑量和用藥時機均符合指南推薦。現(xiàn)因陰道大量出血入院，依諾肝素一方面作為抗凝藥物可引起出血，另一方面可作為保胎藥物提高胎兒活產(chǎn)率，本患者存在一定治療矛盾。研究顯示低分子肝素保胎的機制為調(diào)節(jié)抗磷脂抗體引起的胎盤形成障礙及滋養(yǎng)細胞增殖受限[9]，依諾肝素藥品說明書明確指出使用預防劑量的低分子肝素對活化部分凝血活酶時間(APTT)無影響，不影響血小板的聚集，也不影響纖維蛋白原與血小板的結合，故本例患者有陰道出血癥狀不是使用低分子肝素的禁忌證，可繼續(xù)使用抗凝劑。

3.2 本例患者肝功能損傷的原因及治療藥物調(diào)整分析

本病例患者在用藥過程中出現(xiàn)肝功能損傷最可能的原因為低分子肝素。首先，之前有發(fā)生低分子肝素引起藥物性肝損傷的報道，2019年LEO等[10]報道了1例使用低分子肝素引起肝功能損傷的病例；其次，該患者發(fā)生肝損傷與低分子肝素有明確的時間相關性，患者于用藥2周后出現(xiàn)肝酶升高，在持續(xù)用藥過程中發(fā)生進行性的加重；再次，停止使用低分子肝素后，患者肝功能呈現(xiàn)出好轉趨勢，ALT、AST均下降；最后，作者在臨床實踐過程中積累了低分子肝素引起藥物性肝損傷的經(jīng)驗。雖然也有研究報道了羥氯喹和地屈孕酮可以引起藥物性肝損傷[11-12]，但就本病例而言，一方面時間相關性較差，另一方面也沒有更好的替代藥物。而低分子肝素有較好的替代藥物，2018年歐洲心臟病學會(ECS)指南推薦對于低分子肝素過敏或發(fā)生不良反應的患者，可以考慮使用磺達肝癸鈉進行替代治療[13]。一項系統(tǒng)評價結果顯示，磺達肝癸鈉相比低分子肝素，妊娠并發(fā)癥沒有差異，妊娠期可以使用[14]。綜上考慮，可建議將低分子肝素更換為磺達肝癸鈉。潑尼松須在肝內(nèi)將11位酮基還原為11位羥基后方能起效，還原產(chǎn)物即為潑尼松龍，直接服用潑尼松龍不會增加肝臟的代謝負擔，故建議將潑尼松更換為潑尼松龍。

特殊人群的合理用藥一直是臨床藥師工作中需關注的重點，本文以1例因“先兆流產(chǎn)、肝酶異常”入院的APS合并RSA患者為例，展示了臨床藥師通過分析患者現(xiàn)有藥物治療方案的合理性，解決出血和抗凝的藥物治療矛盾，優(yōu)化藥物治療方案以改善患者肝損傷，同時積極開展用藥教育及用藥監(jiān)護，并收獲了良好的治療效果。同時也借此病例，探討了APS合并RSA患者開展藥物治療的必要性、有效性和安全性的問題，希望能為同類患者的藥物治療提供一定借鑒。