血清中氧化甾醇水平在孤獨癥譜系障礙兒童早期識別中的價值

邱繼紅，王敏建

(重慶市精神衛(wèi)生中心精神科 401147)

孤獨癥譜系障礙患病率目前呈增高趨勢，其發(fā)病機制尚不明確[1-2]。目前學者認為孤獨癥譜系障礙是一種異質性的神經(jīng)發(fā)育障礙，常在兒童早期出現(xiàn)，伴有社會互動和交流功能受損[3-5]。膽固醇及其含氧代謝物，如氧化甾醇，在腦疾病的病理生理學方面是潛在的參與者。許多神經(jīng)精神疾病患者都存在氧化固醇水平的改變，包括阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化癥、帕金森病、X連鎖腎上腺腦白質營養(yǎng)不良[6-9]。最近的研究表明，自閉癥譜系障礙與膽固醇代謝紊亂有關[10-12]。但目前國內對此探討較少，為此設計了本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年5—9月，前瞻性收集并隨訪本院收治的孤獨癥譜系障礙兒童55例作為觀察組，同期收集至本院健康體檢的健康兒童55例作為對照組。觀察組納入標準：(1)確診孤獨癥譜系障礙，診斷依據(jù)美國精神心理學會2013年第5版《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》中兒童孤獨癥譜系障礙的診斷標準；(2)年齡2～6歲；(3)直系親屬知情同意，且簽署知情同意書。排除標準：(1)呼吸系統(tǒng)疾病者；(2)外周或中樞性聽力障礙者；(3)嚴重行為障礙者；(4)合并癲癇或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；(5)肝腎功能不全者；(6)其他重大疾病患者。對照組為2～6歲的健康兒童，均無上述疾病或其他重大疾病。55例孤獨癥譜系障礙兒童中，癥狀為輕度、中度的30例，重度的25例；41例存在社會交流功能障礙，均有不同程度的語言障礙。兩組患者年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=55)

1.2 方法

檢測血脂(總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)、血清葡萄糖、超敏C反應蛋白、氧化甾醇(24-羥基膽固醇、7α-羥基膽固醇、27-羥基膽固醇和25-羥基膽固醇)水平。(1)血脂、血清葡萄糖檢測：清晨空腹抽取患者靜脈血5 mL，3 000 r/min(離心半徑10 cm)離心10 min后取上層血清，采用全自動生化檢測儀(型號：7020，日本日立公司)檢測。(2)超敏C反應蛋白檢測：取患者空腹靜脈血3～5 mL，3 000 r/min離心10 min，取上層血清，全自動生化檢測儀(型號：7020，日本日立公司)檢測。(3)氧化甾醇檢測：清晨空腹抽取患者靜脈血5 mL，3 000 r/min(離心半徑10 cm)離心10 min后取上層血清，采用同位素稀釋氣相色譜/質譜法測定。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組血脂水平比較

兩組患者總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組血脂水平比較

2.2 兩組葡萄糖和超敏C反應蛋白水平比較

兩組葡萄糖和超敏C反應蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組葡糖糖和超敏C反應蛋白水平比較

2.3 兩組氧化甾醇水平比較

與對照組比較，觀察組24-羥基膽固醇水平升高，7α-羥基膽固醇、25-羥基膽固醇水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組27-羥基膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.342)，見表4。

表4 兩組氧化甾醇水平比較

2.4 氧化甾醇對兒童孤獨癥譜系障礙的診斷效能

24-羥基膽固醇在診斷孤獨癥譜系障礙兒童中的ROC曲線下面積(AUC)為0.688[95%CI(0.588,0.787)，P=0.001]，高于7α-羥基膽固醇和25-羥基膽固醇。27-羥基膽固醇對診斷孤獨癥譜系障礙兒童無價值(P=0.318)，見表5、圖1。

表5 氧化甾醇對兒童孤獨癥譜系障礙的診斷效能

圖1 氧化甾醇診斷兒童孤獨癥譜系障礙的ROC曲線

3 討 論

孤獨癥譜系障礙是根據(jù)典型孤獨癥的核心癥狀進行擴展定義的廣泛意義上的孤獨癥，同時包括典型孤獨癥、不典型孤獨癥，此外，還包括阿斯伯格綜合征、孤獨癥邊緣、孤獨癥疑似等癥狀。主要臨床表現(xiàn)有：(1)社會交流障礙；(2)語言交流障礙；(3)重復刻板行為。其發(fā)病率越來越高，但相關機制尚不明確，目前認為孤獨癥譜系障礙與遺傳、免疫、生化和孕產(chǎn)期有關。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥譜系障礙患者可能與脂質代謝紊亂有關，但相關研究缺乏。本研究結果顯示，與健康兒童相比，孤獨癥譜系障礙患兒24-羥基膽固醇水平明顯升高，25-羥基膽固醇和7α-羥基膽固醇水平明顯降低。

本研究進一步通過ROC曲線分析顯示，24-羥基膽固醇診斷兒童孤獨癥譜系障礙的AUC為0.688[95%CI(0.588,0.787)，P=0.001]，高于7α-羥基膽固醇和25-羥基膽固醇。說明24-羥基膽固醇可作為孤獨癥譜系障礙兒童的早期診斷指標。24-羥基膽固醇可能通過細胞毒性、氧化應激、凋亡和突觸功能障礙等途徑促進大腦的功能變化[13-14]，這些途徑在孤獨癥譜系障礙的生理病理學上起著重要作用[15]。此外，谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的主要興奮性神經(jīng)遞質，負責神經(jīng)穩(wěn)態(tài)。谷氨酸途徑的干擾可能導致神經(jīng)元功能缺陷[16]。有研究顯示，24-羥基膽固醇是突觸興奮性蛋白N甲基-D-天冬氨酸受體(通常稱為離子型谷氨酸受體)的強有力的變構調節(jié)劑[17]。高24-羥基膽固醇水平可改變神經(jīng)元回路的功能，這是孤獨癥譜系障礙患者谷氨酸興奮毒性的共同特征[18]。24-羥基膽固醇水平升高可能通過過度激活N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體而加重神經(jīng)毒性。這種激活導致谷氨酸和細胞內鈣離子和鉀離子過度釋放，導致線粒體功能紊亂，并上調氧化應激[19]。由此可見，24-羥基膽固醇水平不僅可以作為孤獨癥譜系障礙患者早期診斷指標，還參與了孤獨癥譜系障礙患者的進展過程，是潛在的治療靶點。

綜上所述，24-羥基膽固醇在診斷孤獨癥譜系障礙兒童中具有較好的診斷價值。