創傷性顱腦損傷后發生進展性出血性損傷的危險因素分析

帥俊坤，吳金玉，陳軍，謝曉曉，陳強，張鑫

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是造成創傷患者死亡和殘疾的主要原因[1]，其分為原發性腦損傷和繼發性腦損傷[2]；原發性腦損傷往往不能挽回，因此對其管理策略主要集中在預防和治療繼發性腦損傷上[3]。進展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury,PHI)是繼發性腦損傷的一種，定義為與傷后首次頭顱CT檢查相比，原有出血性病灶體積在隨訪頭顱CT上擴大≥25%或出血體積絕對增加≥6 mL，或者顱內出現新的出血性病灶，但不包括手術患者因止血不徹底造成的再出血[4-7]。其發生率約為19.8%～74.9%[8-13]。既往研究表明，PHI的發生會明顯增加TBI患者的病死率和致殘率[13-15]。以往有研究報道了TBI患者發生PHI的一些危險因素[16-18]，但對此尚存在爭議，且對一些因素缺乏量化指標，在臨床工作的監測、預防方面缺乏簡便性。為此，本研究回顧性分析連云港市第一人民醫院神經外科2018年9月—2020年5月收治的409例TBI患者的臨床資料，進一步探討和明確TBI患者發生PHI的危險因素；以期早期識別PHI高危患者并積極進行干預，不僅有助于降低其發病率和致殘率，改善TBI患者的預后，還可以減少重復的影像學檢查，優化醫療資源的分配。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男273例(66.7%)，女136例(33.3%)；年齡16～96歲，平均年齡54.08歲；59例患者(14.4%)發生了PHI。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)傷后24 h內進行了頭顱CT檢查；(3)入院72 h內有頭顱CT復查；(4)根據《顱腦創傷臨床救治指南》(第四版)[19]初步給予保守治療。排除標準：(1)嚴重多發傷患者，除頭部的簡明損傷量表(abbreviated injury scale,AIS)評分≥3分；(2)入院時頭顱CT上血腫體積>25 mL；(3)受傷到入院時間>24 h；(4)入院3 d內死亡或自動出院死亡；(5)臨床資料(入院時血常規、血凝、CT等結果)缺失的患者。由1名住院醫師和1名主治醫師根據患者入院72 h內的頭顱CT復查與傷后首次頭顱CT結果對比判斷是否發生PHI，分為PHI組和非PHI組；相互核對后如果二者對PHI的判斷持不同意見，則再邀請一名主任醫師來得出最終判斷。本研究獲徐州醫科大學附屬連云港醫院倫理委員會批準(倫理審批號LW20210205001)。

1.2 PHI入組標準 與傷后首次頭顱CT相比，入院72 h內隨訪頭顱CT上顱內出現新的出血性病灶或原有出血性病灶明顯擴大(較傷后首次CT檢查增加至少25%或出血體積絕對增加至少6 mL)[4-7]。血腫體積=A×B×C/2，其中A=最大直徑(cm)，B=與A垂直的最大直徑(cm)，C=軸向厚度(cm)；多發出血性病灶則分別計算其體積，然后求和得到總的出血性病灶體積[20]，不計入直徑<1 cm的出血性病灶。

1.3 臨床資料收集 患者的年齡、性別、受傷到首次頭顱CT檢查時間、入院時收縮壓和舒張壓、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)評分，血糖濃度、血小板計數(platelet count，PLT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)、國際標準化比率(international normalized ratio,INR)、D-二聚體濃度。以及CT顯示合并腦挫裂傷或腦實質內血腫、硬膜下血腫(subdural hematoma,SDH)、硬膜外血腫(epidural hematoma,EDH)、顱骨骨折、蛛網膜下腔出血厚度(0級：≤5 mm，1級：5～10 mm，2級：>10 mm)，存在中線移位(0級：≤5 mm，1級：5～10 mm，2級：>10 mm)，基底池受壓(0級：正常，1級：受壓，2級：消失)；格拉斯哥預后量表(Glasgow outcome score,GOS)評分(4～5分為預后良好，1～3分為預后不良)。均選擇入院時首次檢查結果。

2 結 果

2.1 單因素分析結果 Wilcox秩和檢驗顯示，PHI組患者入院時GCS評分、血小板計數、活化部分凝血活酶時間均低于無PHI組患者；入院時血糖濃度、D-二聚體濃度、合并腦挫裂傷或腦實質內血腫比例、硬膜下血腫比例、硬膜外血腫比例、顱骨骨折比例均高于無PHI組患者。兩組患者受傷到首次頭顱CT檢查時間、合并蛛網膜下腔出血、存在中線移位、基底池受壓消失的差異均有統計學意義(P<0.05～0.001)；而性別、年齡、入院時收縮壓和舒張壓、凝血酶原時間、纖維蛋白原、INR等變量的差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 PHI組與無PHI組患者的相關臨床因素比較(中位數[四分位間距])

續表

2.2 多因素Logistic回歸分析結果 將單因素分析有統計學意義的因素進一步行多因素Logistic回歸分析，結果顯示D-二聚體、合并腦挫裂傷或腦實質內血腫、合并硬膜下血腫、蛛網膜下腔出血厚度≥5 mm、基底池受壓消失是TBI后發生PHI的獨立危險因素(均P<0.05)(表2)。對D-二聚體濃度繪制ROC曲線，得到截斷值為3 mg/L(圖1)；然后將其轉換為分類變量再次進行Logistic回歸，根據最小AIC選擇最佳模型。

表2 TBI患者發生PHI的危險因素多因素Logistic回歸分析

圖1 D-二聚體的ROC曲線

3 討 論

20世紀90年代，Stein等[21]首次描述了PHI，近一半的頭部損傷患者在隨訪CT上顯示出延遲性損傷的跡象。PHI是TBI后最嚴重的并發癥之一，患有PHI的患者比沒有患PHI的患者有更高的臨床惡化風險和更差的預后，可能會使臨床惡化風險增加5倍；其已被證實是重度TBI患者死亡和傷殘的獨立危險因素[5]。因此，TBI后對PHI的早期診斷對改善患者的預后具有重要意義；而早期診斷很大程度依賴于臨床醫生的警惕性，所以對PHI的高危因素進行評估，可以指導臨床醫生對此類患者早期識別、早期干預。

關于PHI的發生機制目前雖尚不完全清晰，有如下幾種學說，包括全身性缺氧、血管調節失調、凝血機制障礙和保護性機制學說[22]，但PHI應歸因于原發性損傷時破裂的微血管持續出血；從病理生理學的角度來看，激活的炎癥和凝血反應可能會導致PHI的發生[23]；因此凝血功能對PHI的預測也被廣泛研究。

Folkerson等[11]研究279例孤立的顱腦外傷患者，發現近56%的患者患有PHI。而 Vedantam等[13]報道，200例顱腦外傷患者中有61例患者(30.5%)患有PHI。可見，既往文獻報道的PHI發病率差別較大，在19.8%～74.9%之間，這可能與各研究納入的患者不同，以及對PHI的認識與重視程度、首次CT檢查和隨訪CT檢查的時間間隔、甚至判斷標準不一致有關。本研究TBI患者中發生PHI的比例為14.4%(59/409例)，略低于國內外報道的結果，原因可能為本研究患者中納入的輕度TBI患者較多(入院時平均GCS評分為13.6分)。本研究的樣本量雖較小，但采用Logistic回歸同樣篩選出了D-二聚體、合并腦挫裂傷或腦實質內血腫、合并硬膜下血腫是TBI后發生PHI的獨立危險因素，與既往研究[16-18]報道的一致。另外本研究還發現蛛網膜下腔出血厚度≥5 mm、基底池受壓消失亦是PHI發生的獨立危險因素，這在之前的研究中少見報道。因此在臨床應加強對tSAH厚度較大、基底池受壓TBI患者的監測，以預防并發癥的發生。

諸多研究表明D-二聚體與PHI的發生關系密切。創傷造成血管破裂之后，凝血過程會被激活，形成止血栓，同時為了防止不正常的血管內凝血，纖溶系統也被激活，凝血物質被大量消耗，繼發纖溶亢進，產生大量的D-二聚體[24]。因此，此類患者可能有較高的傾向發生PHI。入院時D-二聚體濃度≥5 mg/L在多項研究中被報道作為PHI的預測指標具有良好的靈敏度和特異度[5，17]。本研究結果顯示入院時D-二聚體濃度>3 mg/L是PHI的一項獨立危險因素；這種差異可能是由于納入的對象不同所致，本研究患者中輕度TBI患者占大多數，整體D-二聚體水平不高。

存在原發腦挫裂傷可能代表了原發損傷的嚴重程度，原發損傷較嚴重代表可能會撕裂更多的組織與血管，更容易發生PHI[25]。有研究提出小的腦挫裂傷較穩定[8]，有的研究卻表示大的腦挫裂傷較穩定[10,26]，這種差異可能是對PHI的不同定義導致的，還有可能是腦挫裂傷體積較小代表了損傷的嚴重程度較輕，出血容易停止；而腦挫裂傷較大造成腦組織嚴重水腫、顱內壓明顯升高、腦血流量減少，反而不容易發生PHI。Folkerson等[11]研究發現，合并腦實質挫裂傷的患者相比其他顱內出血發生PHI的可能性是其他亞型的4.5倍。考慮到腦挫裂傷或腦實質內血腫的形態不規則和周圍水腫帶的存在，應用ABC/2的方法計算其體積可能不準確；因此本研究只關注了原發腦挫裂傷是否存在，而沒有關注其體積大小。

本研究發現硬膜下血腫和腦實質內血腫是TBI患者并發PHI的獨立危險因素，與Cepeda等[10]的研究結果相似。SDH常常是橋靜脈撕裂導致的[27]，可能代表皮層靜脈、橋靜脈和靜脈竇的損傷，這些損傷可能導致PHI的風險增加[8]。Hsu等[28]報道了1例輕度TBI男性患者，最初的頭顱CT檢查沒有發現明顯的出血表現，后來發生了PHI；最后發現有輕微的顳骨骨折和臨近的靜脈竇損傷及血栓形成，推測這可能與PHI之間有因果關系。此外，SDH還可引起局灶性缺血、再灌注損傷、血管源性水腫和腦血流減少等損傷性局部反應，這些損傷可能會使血腫擴大的風險增加[29]。但目前文獻報道仍然沒有哪一種顱內血腫亞型比其他亞型具有更強預測性的統一結論，這可能與不同研究納入對象的標準、初始血腫的大小和樣本量等不一致有關。

此外，本研究還發現蛛網膜下腔出血厚度≥5 mm是TBI患者發生PHI的獨立危險因素，這在之前的研究中較少提及。Chieregato等[30]發現，腦挫裂傷進展也主要發生在入院CT檢查中存在有tSAH的位置，認為大腦凸面的蛛網膜下腔出血可能是皮質薄層出血的早期跡象。Hayashi等[31]報道了2例單純輕度TBI伴單純SAH的患者發生PHI行手術治療，術中發現破裂的小動脈持續性的出血可能是PHI的原因。創傷是SAH最常見的原因，創傷不僅會引起薄壁組織或蛛網膜下腔的小動脈或小的動脈瘤破裂[32]，同時也造成組織的撕裂、位移和水腫，損傷的動脈受到牽拉和推擠，止血難度增加，容易發生PHI；此外血液通過受損的小腦膜或蛛網膜進入大腦時，受損組織釋放的細胞毒性物質所帶來的代謝上的損害可能會加劇PHI進展[30]。顱腦外傷后SAH血腫厚度≥5 mm，表明腦血管受到了較嚴重且廣泛的破壞，可能更容易導致血液滲出、血腫擴大。但還需要做更多的研究來探討不同程度的蛛網膜下腔出血與PHI的相關性。

本研究顯示基底池受壓消失是PHI發生的獨立預測因子。有文獻報道，PHI患者有較高的基底池受壓的發生率[13]；此外也有研究發現腦池受壓是腦挫裂傷進展的獨立預測因子[10]。既往的大部分研究沒有很清晰地區分不同的腦池，大都使用基底池這一術語，而且對基底池也沒有明確的定義。本研究關注的主要是環池和大腦腳池的受壓程度，顯示基底池受壓消失是發生PHI的獨立危險因素，但是其機制尚不清楚。因此，基底池受壓與PHI發生的關系尚需進一步的研究。

關于TBI后對PHI的治療，除了常規應用脫水、利尿、神經營養劑等降低顱內壓、加強腦保護，及時糾正水、電解質、酸堿平衡的紊亂，注重心、肝、腎等重要臟器的保護以及預防肺部感染、消化道出血外，還應密切監測患者的病情變化，及時調整治療方案。當保守治療后患者的病情穩定或有改善，復查CT示血腫量未達到手術指征，且中線移位<3 mm、腦池受壓改變不明顯,甚至外側裂池、環池、鞍上池形態有好轉,可在嚴密觀察、ICP監測和動態CT隨訪下繼續進行保守治療。當保守治療后患者病情無改善或有加重，CT顯示幕上血腫量≥30 mL、顱后窩血腫≥10 mL、顳區腦內血腫≥20 mL，有基底池受壓、中線移位≥5 mm、鞍上池閉塞，以及ICP≥25 mmHg持續15 min以上，且治療無效，則應及時進行手術治療。手術方式主要為顱內血腫清除術，根據術前是否腦疝和術中腦腫脹情況決定是否行去骨瓣減壓[19,22]。

綜上所述，TBI后PHI的發生與多種因素有關，入院時D-二聚體>3 mg/L，合并腦挫裂傷或腦實質內血腫，合并硬膜下血腫、蛛網膜下腔出血厚度≥5 mm、基底池受壓消失是PHI發生的獨立危險因素。故對合并上述獨立危險因素的TBI患者應增強PHI的防范意識，及時行動態CT檢查，嚴密監測病情變化并制定個性化的治療方案，以更好地改善TBI患者的預后。