腦深部電刺激治療藥物難治性癲癇：5個不同刺激靶點的長期臨床效果比較

徐欣，凌至培，余新光，張劍寧，許百男，崔志強，毛之奇，潘隆盛，宗睿，張利為，張旭，萬明

癲癇是一種常見的神經科疾病。目前在世界范圍內有5千萬癲癇患者[1]。癲癇給患者及家屬甚至社會帶來較大的生活困擾[2]，如不安全感和羞恥感[3-4]，大腦發育及認知甚至精神的第二次傷害[5-8]等等；這其中有30%的癲癇患者屬于藥物難治性癲癇。目前癲癇外科治療藥物難治性癲癇常用的方式包括手術切除和神經調控治療兩種方法[9]。后者主要包括迷走神經電刺激(vagus nerve stimulation，VNS)和腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)[10]兩種方式。DBS治療癲癇在最近10年左右，被世界范圍內的癲癇醫生和患者所關注,最近10年有41篇專注研究DBS治療藥物難治性癲癇的文獻報道[11]。最近發表的歐美國家的多中心100例患者、長達7年的丘腦前核電刺激研究結果顯示， 術后兩年：56%的患者發作減少50%，第5年69%的患者發作減少50%以上[12-13]。DBS治療藥物難治性癲癇的方法越來越被患者及神經科醫生所接受。癲癇是一種復雜的疾病，具有很多不同的發作類型，國際抗癲癇聯盟一直在不斷更新癲癇的發作分類[14]。目前DBS治療藥物難治性癲癇根據癲癇發作的不同類型使用不同的刺激靶點，其中常見的刺激靶點包括丘腦前核、丘腦底核、中央中核、海馬和杏仁核[2]。但研究DBS治療藥物難治性癲癇不同刺激靶點的長期效果及不同刺激靶點的效果之間的區別的研究報道不是很多。為此，本研究回顧性分析解放軍總醫院神經外科2012年2月—2020年10月，43例行DBS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床資料；患者分別使用5個不同的刺激靶點進行治療，比較患者在DBS術前半年和術后隨訪最近半年的發作頻率，以及5個不同刺激靶點的長期臨床效果的差異；為癲癇患者采用DBS治療時的靶點選擇提供有利的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入行5個不同的DBS刺激靶點治療的43例藥物難治性癲癇患者，5個DBS靶點分別是丘腦前核、丘腦底核、海馬、杏仁核和中央中核；術前半年的發作頻率從0.5次/月到750次/月。患者入住癲癇中心時先進行常規的術前一期評估，包括高分辨率(3.0 T)MRI、長時程視頻腦電圖(均需記錄到2～3次慣常發作)、神經心理檢測，部分患者行正電子發射掃描(positron emission tomography，PET)和 立體定向腦電圖(stereotactic electroencephalogram，SEEG)檢測。

根據患者不同的發作類型、影像學和電生理檢查結果選擇不同的DBS靶點。(1)局灶性癲癇發作/繼發性全身強直發作或全身強直性發作的患者進行丘腦前核電刺激治療，此類患者為29例，男22例，女7例；隨訪到21例患者(至2020年9月)，排除其中剛手術的患者，有效隨訪患者為20例，其中男15例，女5例,年齡13～50歲，平均年齡23歲；癲癇病史平均13.9年。(2)MRI顯示雙側海馬硬化，或經過SEEG證實雙側海馬起源的癲癇患者，進行單側(1例，另外一側切除)或雙側海馬DBS治療，此類患者6例，有效隨訪患者為4例，男2例，女2例，年齡17～56歲，癲癇病史4～17年，術前發作頻率2～115次/月。(3)癲癇發作形式為運動性發作進行單側或雙側STN-DBS治療的患者為6例，男5例，女1例，年齡7～23歲，癲癇病史2～12年，術前發作頻率為2～600次/月，有效隨訪患者5例。(4)MRI顯示單側杏仁核增大的患者1例，男性，年齡19歲，癲癇病史11年，手術前半年的發作頻率為1次/月，神經心理檢測正常；患者為高中三年級學生，不愿意行切除手術，強烈要求進行腦深部電刺激手術。(5)癲癇發作形式為全身強直和失神發作，間歇期和發作期腦電圖均顯示全部性癇性放電的藥物難治性癲癇患者1例，女性，年齡16歲，癲癇病史10年，術前半年的發作頻率為750次/月；初期行迷走神經電刺激治療，效果不滿意，后行雙側中央中核和前核外掛，發作期視頻及腦電圖記錄及臨時電刺激后，綜合各種資料，最后行雙側中央中核電刺激治療。不同刺激靶點患者的一般資料、改善率及程控參數見表1。

1.2 手術方法 包括手術前的手術計劃和手術當天的電極植入。手術前的手術計劃及手術操作方法，5個不同刺激靶點各有不同。丘腦前核DBS患者進行MRI T1WI序列掃描2～3次；然后在計劃系統(Leksell,德國)根據MRI顯示的丘腦前核主要部分(Apr)的位置設計雙側計劃靶點及通路，全部是使用經腦室的方法。海馬-DBS選取MRI顯示的杏仁核-海馬的位置設計，枕葉入路，橫穿海馬和杏仁核。手術中患者采取半坐臥位或俯臥位。丘腦底核-DBS的方式基本同帕金森病-STN，根據MRI T2Flair顯示STN位置，額葉入路。杏仁核-DBS手術計劃和手術方式：根據MRI顯示的杏仁核位置，額葉入路。中央中核根據解剖靶點定位，額葉入路。手術當天的操作流程同常規的運動障礙性疾病。術中行單通道或多通道微電極和術中MRI確認靶點；5個不同靶點術后MRI見圖1。

表1 不同刺激靶點患者的一般資料、改善率及程控參數

續表

A：丘腦前核； B：海馬； C：丘腦底核； D：中央中核； E：杏仁核(箭頭所指為電極位置)圖1 不同刺激靶點的術后MRI檢查結果

1.3 術后程控 一般在手術后2～4周開機。開機包括阻抗和每個觸點的治療窗測試。根據測試結果，結合MRI顯示的電極觸點位置和術中電生理信息選擇合適的觸點和不同的刺激參數開啟治療。相關刺激參數見表1。患者在術后6個月和每年均來醫院門診復診和行程控；并詳細了解記錄其癲癇發作情況。

2 結 果

2.1 丘腦前核電刺激的療效 20例藥物難治性癲癇患者的丘腦前核長期刺激(>5年7例，2～4年8例)效果顯示：15例患者的發作改善在50%以上，占75%；其中8例患者有6個月以上無發作，占40%，7例患者的癲癇發作頻率改善在50%及以上，占35%；1例患者的發作頻率改善低于50%，占5%；4例患者的發作頻率未見明顯的改變，占20%。

2.2 海馬電刺激的療效 4例藥物難治性癲癇患者的海馬長期刺激(均>3年)效果顯示：3例患者的發作改善頻率在50%以上，占75%，其中有2例患者有6個月以上無發作，占50%，有1例患者的癲癇發作頻率改善在50%及以上，占25%；有1例患者的發作頻率的改善低于50%，占25%。

2.3 丘腦底核電刺激的療效 5例藥物難治性癲癇患者的丘腦底核長期刺激(均>2年)效果顯示：5例患者的發作頻率改善在50%以上，占100%；其中1例患者有6個月以上無發作，占20%，有4例患者的癲癇發作頻率改善在50%及以上，占80%。

2.4 中央中核電刺激的療效 1例患者接受中央中核DBS治療1年8個月，近半年的發作頻率較開機前改善80%以上。

2.5 杏仁核電刺激的療效 1例患者接受杏仁核DBS治療3年9個月，近6個月無發作，發作頻率較開機前改善100%。

3 討 論

使用DBS治療運動障礙性疾病始于1987年，目前治療的疾病已經包括帕金森病、特發性震顫、肌張力障礙等疾病。在1990年左右DBS用于治療癲癇，在2011年被FDA批準在臨床正式使用。癲癇相對于運動障礙性疾病來說，是個復雜的疾病，與疾病病因和發作類型的復雜性相關。

本研究分析了不同癲癇類型用不同DBS刺激靶點的長期治療效果。癲癇也是一個腦網絡的疾病，不同的癲癇發作類型與是皮層和皮層下通路異常相關。使用不同的環路來治療癲癇是一種新的治療方法。丘腦底核DBS治療帕金森病，震顫僵直可以立即改善，與丘腦底核和運動皮層的間接通路和超直接通路有關[15]。癲癇患者經過丘腦底核電刺激也可以很好地減少癲癇發作。Ren等研究發現，刺激丘腦底核，運動皮層的癲癇起源可以被抑制，充分表明了丘腦底核與運動皮層的相關性[16]。電刺激丘腦前核也發現，當刺激丘腦前核時，海馬區放電有明顯的抑制，說明癲癇發作與papez環路相關，丘腦前核起到去同步化的作用[17-18]，對癲癇的同步化，陣發性異常放電起到很好的神經元的梳理作用。中央中核位于上升的網狀系統，與皮層包括額葉及島葉和基底節連接[19]。

經過對本研究患者術前半年和術后隨訪最近半年的發作頻率分析顯示，這5個不同的刺激靶點均對癲癇發作有較好的改善作用。丘腦前核中有75%的患者其癲癇發作頻率較術前減少>50%，平均改善率為71%；其中有8例患者有6個月以上無發作。與SANTA研究顯示的，丘腦前核電刺激5年的患者中68%的患者發作減少在50%以上，平均改善率為69%[13]的結果基本相似。本研究患者中，接受電刺激5年以上的患者7例，其中1例患者接受電刺激治療的時間在8年以上。接受海馬電刺激的患者中75%的患者發作頻率較術前改善50%以上，平均改善率為85%：其中有2例患者有6個月以上無發作。與文獻報道的行杏仁核海馬DBS治療患者，隨訪31個月，70%(7/10例)患者的發作頻率減少50%以上基本相似[20]。接受丘腦底核電刺激的5例患者(100%)發作頻率均較術前改善50%以上，平均發作頻率減少87.6%，其中1例患者有6個月以上無發作。早在2002年Benabid研究組就報道STN治療藥物難治性運動性癲癇，平均發作頻率減少64.2%，14例接受STN電刺激的患者100%有不同程度的改善[21-22]。接受杏仁核和中央中核電刺激的患者各1例，杏仁核電刺激的患者已經達到無發作，并且保持了3年9個月。早期的報道也顯示中央中核DBS可以改善發作頻率在80%左右[23]。因此，這5個刺激靶點均在改善藥物難治性癲癇的發作頻率方面顯示了有利作用。Michael綜合大量的研究發現，根據其不同的發作類型選擇不同的刺激靶點施行DBS均可以獲取不同的效果[2]：丘腦前核DBS患者中72%的患者癲癇發作頻率減少72%(46%～90%)，海馬電刺激患者中74%的患者發作平均減少74%(48%～95%)，丘腦底核電刺激患者中67%的患者發作頻率改善62%，中央中核電刺激的患者中76%的患者發作頻率改善81%。比較這5個刺激靶點的抗癲癇發作的效果，接受杏仁核電刺激患者，在接受電刺激后發作立即消失，而且有效保持了3年9個月。其次是接受丘腦底核電刺激的患者，100%患者的發作頻率均減少在50%以上。本研究通過使用5個刺激靶點來治療不同類型的藥物難治性癲癇，其有效性和長久性的抗癲癇發作的效果，也充分表明癲癇是皮層和皮層下環路異常的疾病。

神經調控是一門新興學科，相對于原先的毀損和切除而言，其重點強調的是調控，也就是該過程是可逆的，治療參數是可被體外調整的。DBS治療癲癇的效果與三個方面相關，合適的患者，精準的植入和術后的精準程控。本研究5個不同靶點電刺激的程控模式是不同的，丘腦前核和丘腦底核一般選用較常規的參數，海馬電刺激需要的是大脈寬、低頻率，中央中核為了兼顧背側和腹側，需要使用交叉電脈沖。

神經調控為藥物難治性癲癇，特別是不能行致癇灶切除手術的患者提供了一個有效的治療方法。Jobst等研究顯示，即使是可以手術切除病灶的局灶性癲癇患者，其不同的病理性質，手術后會有不同比例的再次發作的概率[24]：比如病理性質為低強度神經上皮腫瘤、血管畸形、海馬硬化者，可以具有2年以上的好的手術結果，其有效率分別為77.5%、74.0%、71.5%。局灶性皮層發育不良1型癲癇患者，其中只有50%的患者的發作可以達到完全消失，而其他類型的皮層發育不良的癲癇患者中，顯示有52.3%的患者可以達到發作完全消失。而對于沒有明確病灶的患者，只有53.5%患者可以達到發作可以完全消失。切除手術和神經調控相互結合，針對不同患者的特點來治療藥物難治性癲癇患者，也許可以更好地幫助患者。

神經調控治療癲癇是一個新的方向和選擇，可能作為藥物難治性癲癇的第三種治療方法。這只是單中心的長期效果體驗，還需要更多的中心的大數據來支持相關結果。

藥物難治性癲癇使用不同的刺激靶點進行DBS治療，均可以有效地減少患者的發作頻率。在這5個刺激靶點中，丘腦底核和杏仁核抗癲癇發作的效果因其可以達到100%的患者減少50%以上的發作，在5個刺激靶點中占有一定的優勢。此次隨訪患者中接受DBS治療的時間：丘腦前核電刺激患者最長已經達到8年以上，海馬電刺激患者最長已經達3年以上，丘腦底核電刺激患者最長已經達2年以上；杏仁核電刺激患者最長已經達3年以上，中央中核電刺激患者最長已經達2年以上；DBS治療藥物難治性癲癇還是一個新的事物，還需要時間和臨床數據來驗證和總結，使更多的藥物難治性癲癇患者可以獲得好的、長效的效果，甚至可以達到完全無發作的效果。

感謝為這項工作做出貢獻的技師團隊。