那世杰,劉濤,凌海平,張玉華,魯悅,宋永福,張慶榮,倪紅斌
腦動(dòng)靜脈畸形的治療目前依舊困難重重[1];血管內(nèi)栓塞治療在其中起著重要的作用[2-4]。液態(tài)栓塞材料的臨床應(yīng)用明顯改善了栓塞治療效果。目前,臨床廣泛使用的液態(tài)栓塞劑有n-丁基氰化甲酸酯(N-butyl cyanoacrylate,NBCA;美國(guó)強(qiáng)生公司)、氰基丙烯酸異丁酯(Glubran-2,Cyanoacrylate意大利GEM公司)和Onyx膠(美國(guó)Ev3公司)[5]。Onyx膠由乙烯-乙烯醇共聚物(Ethylene vinyl alcohol copolymer,EVOH)、二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)和鉭粉混合而成;與NBCA相比,Onyx膠是非黏性液體栓塞劑,這種栓塞劑凝固速度較慢,可以緩慢注射,故注膠時(shí)可控性較好。Glubran-2是以氰基丙烯酸鹽為基礎(chǔ)的合成膠,具有NBCA的優(yōu)點(diǎn),如可調(diào)制的濃度,良好的彌散性;而且有比NBCA更長(zhǎng)的聚合時(shí)間,使注射時(shí)間延長(zhǎng),導(dǎo)管更不易被粘[5]。在介入栓塞治療過程中,術(shù)者普遍擔(dān)心的問題是液態(tài)栓塞劑反流導(dǎo)致拔管困難,體內(nèi)留置栓塞導(dǎo)管導(dǎo)致血栓性事件,而強(qiáng)行拔管可能導(dǎo)致病灶或血管破裂出血[6-7]。因此,如果手術(shù)過程中出現(xiàn)栓塞劑反流,即使繼續(xù)注射液態(tài)栓塞劑能在畸形巢中更好彌散,術(shù)者也迫不得已要盡早拔出導(dǎo)管終止手術(shù);這使得液態(tài)栓塞劑彌散不佳而降低了腦動(dòng)靜脈畸形的治療效果,并延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間。在栓塞治療腦動(dòng)靜脈畸形過程中,如何讓液態(tài)栓塞劑更好地彌散和如何順利拔管,是需要重點(diǎn)關(guān)注和解決的問題。Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管的遠(yuǎn)端有一個(gè)解脫點(diǎn),在一定張力條件下,解脫點(diǎn)遠(yuǎn)近端導(dǎo)管可以分離,能夠解決拔管難的問題;但其在使用中的有效性和安全性及注意問題還缺乏相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道[6,8-9]。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)外科2018年7月—2019年12月,使用Apollo可解脫微導(dǎo)管結(jié)合液態(tài)栓塞劑治療22例腦動(dòng)靜脈畸形患者,取得良好的效果。本研究對(duì)22例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,以探討Apollo可解脫微導(dǎo)管栓塞治療腦動(dòng)靜脈畸形的療效、安全性和使用經(jīng)驗(yàn)。
1.1 一般資料 本組患者中男10例,女12例;年齡14~69歲,平均年齡(37.6±5.2)歲。腦動(dòng)靜脈畸形血管團(tuán)直徑<3 cm者6例(27.2%)、3~6 cm 10例(45.5%)、>6 cm 6例(27.2%);Spetzler-Martin分級(jí):Ⅰ-Ⅱ 級(jí)8例(36.3%)、Ⅲ-Ⅳ級(jí)14例(63.6%)。首發(fā)癥狀:急性腦出血14例(63.6%)、慢性頭痛頭昏5例(22.7%)、癲癇發(fā)作6例(27.2%)、肢體肌力下降4例(18.1%)。其中,病變部位在額葉5例(22.7%),顳葉7例(31.8%),枕葉3例(13.6%),小腦4例(18.1%),基底節(jié)區(qū)及頂葉3例(13.6%)。
1.2 影像學(xué)檢查 本組患者均行頭顱CT或CTA、MRI或MRA檢查,觀察有無顱內(nèi)出血、動(dòng)靜脈畸形的部位、大小以及有無合并其他血管畸形。所有患者均行全腦血管造影(飛利浦FD20/20 DSA機(jī))檢查,包括雙側(cè)頸外動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈;二維造影時(shí)調(diào)整為6幀/秒,并延長(zhǎng)造影時(shí)間到靜脈晚期;責(zé)任血管增加3D造影,必要時(shí)用3D融合技術(shù)行前后循環(huán)融合、雙側(cè)前循環(huán)融合或頸內(nèi)頸外動(dòng)脈融合等,進(jìn)一步觀察畸形團(tuán)。通過腦血管造影檢查了解動(dòng)靜脈畸形的部位、供血?jiǎng)用}及引流靜脈等畸形血管團(tuán)構(gòu)筑。
1.3 治療方法 經(jīng)術(shù)前充分影像學(xué)評(píng)估,治療策略分為4類:策略性治愈性栓塞、病灶內(nèi)動(dòng)脈瘤靶向性栓塞加畸形部分栓塞、策略性部分栓塞和顯微手術(shù)術(shù)前栓塞。策略性治愈性栓塞的方法為先栓塞非主要供血?jiǎng)用},最后用Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管超選主供血?jiǎng)用},徹底栓塞全部動(dòng)靜脈畸形和部分引流靜脈;可以聯(lián)合“壓力鍋技術(shù)”、雙導(dǎo)管技術(shù)等。顯微外科術(shù)前輔助栓塞主要栓塞有腦膜支供血的供血?jiǎng)用}和開顱難以達(dá)到的深部血管。部分栓塞主要栓塞畸形團(tuán)內(nèi)動(dòng)脈瘤和其他危險(xiǎn)因素?;颊咴跉夤懿骞苋橄逻M(jìn)行手術(shù),采用Seldinger法或改良Seldinger法行右側(cè)或左側(cè)股動(dòng)脈穿刺,置入6F導(dǎo)管鞘,以5F單彎造影管行腦血管造影。對(duì)非供血?jiǎng)用}普通正側(cè)位造影或增加角度造影即可,延長(zhǎng)造影時(shí)間到靜脈晚期;對(duì)供血?jiǎng)用}除了上述要求,并增加3D血管造影,必要時(shí)采用3D融合技術(shù),了解造影劑在畸形血管團(tuán)中的循環(huán)時(shí)間。治療時(shí),對(duì)患者均行全身肝素化(40 U/kg)。路徑圖下用微導(dǎo)絲引導(dǎo)微導(dǎo)管超選供血?jiǎng)用},盡可能靠近畸形血管團(tuán)的供血?jiǎng)用}遠(yuǎn)端或畸形血管團(tuán)內(nèi)。微導(dǎo)管內(nèi)造影進(jìn)一步明確供血?jiǎng)用}所供血管畸形的情況,包括有無動(dòng)脈瘤、血流速度、過路血管、引流靜脈等。通過微導(dǎo)管向畸形血管團(tuán)中注射Onyx 18膠或Glubran-2,采用非Apollo導(dǎo)管注膠時(shí)要密切注意反流情況,采取注膠-返流-等待-注膠的過程進(jìn)行栓塞;用Apollo導(dǎo)管注膠時(shí),可以大膽而快速注膠,但要特別注意Onyx 18膠或Glubran-2在解脫點(diǎn)是否有滲漏,以及防止膠反流到解脫點(diǎn)。手術(shù)結(jié)束前行多角度腦血管二維造影和3D造影,并行XPer CT(類CT)成像檢查觀察有無新增腦出血和腦積水等。
1.4 療效及預(yù)后評(píng)估 栓塞程度評(píng)估:(1)治愈性栓塞,栓塞后血管造影示畸形團(tuán)完全消失,引流靜脈近端閉塞,無提前顯影的引流靜脈;(2)非治愈性栓塞,術(shù)前行3D-DSA檢查測(cè)量畸形團(tuán)體積,治療后再次行3D-DSA檢查測(cè)量殘留畸形團(tuán)的體積,排除引流靜脈對(duì)畸形團(tuán)體積的影響。對(duì)供血較為復(fù)雜的動(dòng)靜脈畸形,如有前后循環(huán)供血,行3D融合后測(cè)量體積,減少誤差。導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥包括超選過程中血管或病灶破裂出血、拔管困難及拔管導(dǎo)致相關(guān)的并發(fā)癥、Apollo微導(dǎo)管解脫點(diǎn)膠滲漏。術(shù)后3個(gè)月、半年時(shí)對(duì)患者進(jìn)行臨床隨訪,用格拉斯哥預(yù)后量表(Glasgow outcome scale,GOS)評(píng)分評(píng)估預(yù)后。術(shù)后半年時(shí)對(duì)患者影像學(xué)隨訪(復(fù)查腦血管造影)。
2.1 栓塞程度 本組患者中治愈性栓塞者12例,顯微外科術(shù)前輔助栓塞4例,靶向性動(dòng)脈瘤栓塞及畸形部分栓塞2例,部分栓塞4例。見表1。

表1 栓塞使用材料及效果、并發(fā)癥和預(yù)后
2.2 并發(fā)癥
2.2.1 手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥 術(shù)中發(fā)生腦出血者1例,患者的動(dòng)靜脈畸形供血?jiǎng)用}(大腦后動(dòng)脈分支)纖細(xì)扭曲,行微導(dǎo)絲協(xié)助Marathon導(dǎo)管超選該血管時(shí)發(fā)生破裂出血,即用Glubran-2閉塞血管。術(shù)中發(fā)生基底動(dòng)脈尖血栓形成的患者1例,采用中間導(dǎo)管抽吸取栓成功。這兩例患者術(shù)后均無明顯癥狀。術(shù)后出現(xiàn)肌力下降者2例,經(jīng)積極處理后均基本恢復(fù)正常。2例患者死亡,均為術(shù)前腦出血,與手術(shù)相關(guān)性不大。1例栓塞后開顱切除動(dòng)靜脈畸形患者,術(shù)后繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。1例術(shù)前格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)評(píng)分5分的患者,術(shù)后繼發(fā)肺部感染致病情加重,家屬放棄治療。見表1。
2.2.2 導(dǎo)管拔除相關(guān)并發(fā)癥 術(shù)中均未出現(xiàn)Apollo導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥,所有導(dǎo)管均順利拔除。有5根導(dǎo)管解脫點(diǎn)未分離,導(dǎo)管完整拔出。
2.3 隨訪及預(yù)后 術(shù)后本組患者中2例死亡,3例失隨訪,完成臨床隨訪17例。17例患者術(shù)后均未出現(xiàn)再出血,GOS評(píng)分見表1。術(shù)后半年時(shí)12例患者復(fù)查DSA,治愈性栓塞和栓塞后切除的患者均未見腦動(dòng)靜脈畸形復(fù)發(fā)。
目前,腦動(dòng)靜脈畸形常用的治療方案包括開顱切除、介入栓塞、放射治療等。液態(tài)栓塞材料如NBCA、Glubran-2、Onyx等液態(tài)栓塞劑分別于2000年、2002年和2005年先后在臨床使用,其具有良好的彌散性,可以隨著壓力梯度進(jìn)入畸形血管巢中,甚至到靜脈端,改善動(dòng)靜脈畸形栓塞治療效果[2]。自液態(tài)栓塞材料在臨床應(yīng)用以來,腦動(dòng)靜脈畸形的栓塞治療效果有了很大的提高[9-11]。但在壓力作用之下,液態(tài)栓塞劑可以進(jìn)入畸形巢中,也可以沿著供血?jiǎng)用}反流,導(dǎo)致拔管困難,甚至出現(xiàn)體內(nèi)留置微導(dǎo)管或拔管相關(guān)的并發(fā)癥[7]。因此,臨床迫切需要血管內(nèi)栓塞治療腦動(dòng)靜脈畸形時(shí),即使膠在供血?jiǎng)用}中反流嚴(yán)重,最后仍然能順利從血管內(nèi)拔出的微導(dǎo)管;Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管便應(yīng)運(yùn)而生。下面結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管栓塞治療腦動(dòng)靜脈畸形的安全性、有效性及使用中的關(guān)鍵問題進(jìn)行分析探討。
3.1 Apollo導(dǎo)管的安全性 在液態(tài)栓塞劑廣泛使用之后,拔管困難的發(fā)生率為3.4%~4%[8,12]。2014年,Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管在美國(guó)上市,其是第一款也是目前唯一得到美國(guó)FDA允許臨床使用的頭端可解脫微導(dǎo)管,與DMSO兼容,可以用來注射NBCA、Glubran-2、Onyx膠等液體栓塞劑。Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管遠(yuǎn)端直徑1.5 f,近端直徑約2.7 f,長(zhǎng)度165 cm,內(nèi)徑0.013 in,斷端長(zhǎng)度有1.5 cm、3 cm兩種,導(dǎo)管斷點(diǎn)解脫需要的壓力約33 g[3,13]。本研究患者治療中使用25根Apollo導(dǎo)管,均未出現(xiàn)拔管困難;有5例(20%)拔管時(shí)解脫點(diǎn)沒有分離,完整拔除導(dǎo)管。Bruno等研究報(bào)道,導(dǎo)管斷端是否解脫與膠反流長(zhǎng)度明顯相關(guān),但其未解脫率達(dá)73%[2]。本研究結(jié)果與其有較大差別。本研究所用的Apollo導(dǎo)管均為3 cm長(zhǎng)的頭端可解脫導(dǎo)管。同時(shí),為達(dá)到治愈性栓塞,術(shù)中盡量允許膠有充分反流以增加膠在畸形團(tuán)中的彌散。有研究顯示,因各種原因?qū)е陆饷擖c(diǎn)漏膠的發(fā)生率為3.5%[14]。本研究患者中均未出現(xiàn)解脫點(diǎn)漏膠以及導(dǎo)管提前解脫。傳統(tǒng)的DMSO兼容型導(dǎo)管柔性不足,在超選迂曲纖細(xì)的血管時(shí),容易導(dǎo)致血管破裂出血。近年來上市的一些DMSO兼容型微導(dǎo)管(如Headway due、Marathon等)通過迂曲的血管能力明顯增強(qiáng),但超選過程中出血及拔管過程中相關(guān)并發(fā)癥依舊不容忽視[15]。本研究使用Apollo微導(dǎo)管治療過程顯示,該導(dǎo)管通過迂曲血管的能力很強(qiáng),可以配合0.007、0.008或0.010微導(dǎo)絲增強(qiáng)超選能力(圖1)。

A、B:術(shù)前左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血管造影,左側(cè)顳葉動(dòng)靜脈畸形,畸形團(tuán)小于3 cm,深靜脈引流; C:術(shù)前左側(cè)椎動(dòng)脈血管造影,大腦后動(dòng)脈顳支對(duì)畸形團(tuán)供血; D:栓塞中微導(dǎo)管造影示,大腦后動(dòng)脈顳支纖細(xì)迂曲,超選過程中血管破裂出血,即用Glubran-2閉塞血管; E:Apollo微導(dǎo)管超選大腦中供血?jiǎng)用}注膠,膠在畸形團(tuán)內(nèi)彌散,同時(shí)膠反流; F、G:栓塞術(shù)后血管造影示,畸形團(tuán)完全消失,引流靜脈無顯影;H:術(shù)后頭顱CT示少量蛛網(wǎng)膜下腔出血圖1 使用Apollo微導(dǎo)管栓塞術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后影像學(xué)檢查結(jié)果
3.2 Apollo導(dǎo)管的有效性 液態(tài)栓塞材料(NBCA、Glubran-2和Onyx膠)具有良好的彌散性,在壓力梯度條件下,能由高壓區(qū)向低壓區(qū)彌散,甚至彌散到整個(gè)畸形巢中,最后到靜脈端,最終治愈性栓塞腦動(dòng)靜脈畸形。由于Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管允許液體膠反流(3 cm和1.5 cm可選),而反流的液態(tài)膠起到“塞子”作用,增加供血?jiǎng)用}端的壓力,有利于液態(tài)栓塞材料彌散到膠畸形巢中,進(jìn)一步提高腦動(dòng)靜脈畸形治愈性栓塞率。為了增強(qiáng)“塞子”效果,可以在注射液態(tài)膠之前,預(yù)先用其他栓塞材料(如彈簧圈、Glubran-2、Onyx膠等)做成“塞子”,“塞子”的位置在可解脫微導(dǎo)管解脫點(diǎn)的遠(yuǎn)端即可[16-17]。這種“壓力鍋技術(shù)”,既能縮短手術(shù)時(shí)間,又能提高栓塞的效果。本研究使用Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管結(jié)合液體膠栓塞治療腦動(dòng)靜脈畸形,治愈性栓塞率達(dá)55%。腦動(dòng)靜脈畸形栓塞治療的最終療效,除了Apollo導(dǎo)管和“壓力鍋技術(shù)”的使用外,還與治療策略、術(shù)者對(duì)血管巢構(gòu)造的充分認(rèn)識(shí)、術(shù)中及時(shí)調(diào)整治療方案等有關(guān)。將腦動(dòng)靜脈畸形栓塞治療分為4類,即策略性治愈性栓塞、病灶內(nèi)出血?jiǎng)用}瘤靶向性栓塞并畸形部分栓塞、策略性部分栓塞和顯微手術(shù)術(shù)前栓塞。策略性治愈性栓塞的方法為,先用Apollo導(dǎo)管或其他導(dǎo)管栓塞畸形團(tuán)周邊非主要供血?jiǎng)用}和畸形血管,最后用Apollo微導(dǎo)管超選主要供血?jiǎng)用},在有或沒有“壓力鍋技術(shù)”的條件下進(jìn)行栓塞。術(shù)中要有足夠的耐心,采取注膠-返流-等待-注膠的過程進(jìn)行栓塞(圖2)。栓塞過程中發(fā)現(xiàn)引流靜脈受影響或引流靜脈血流變慢,要再次評(píng)估治愈性栓塞的可能。如治愈的把握大,在控制血壓的情況下繼續(xù)栓塞,否則應(yīng)終止手術(shù),術(shù)后繼續(xù)控制血壓。本研究患者中有2例患者術(shù)前計(jì)劃行策略性治愈性栓塞,但術(shù)中發(fā)現(xiàn)注膠后引流靜脈受影響,遂改變治療策略為分次栓塞,最終同樣均獲得好的預(yù)后。對(duì)畸形團(tuán)內(nèi)動(dòng)脈瘤或畸形團(tuán)近端血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)性動(dòng)脈瘤的患者,如術(shù)前評(píng)估不能一次性治愈性栓塞,本研究采取靶向性動(dòng)脈瘤栓塞和畸形團(tuán)部分栓塞的策略。對(duì)于畸形團(tuán)內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者,用多種影像技術(shù),如多角度造影、3D和4D重建技術(shù)等,觀察供血?jiǎng)用}的來源,預(yù)先行栓塞。而對(duì)血管畸形合并近端血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)性動(dòng)脈瘤的患者,如載瘤動(dòng)脈不是很重要,選擇用Apollo導(dǎo)管更為恰當(dāng)。術(shù)中根據(jù)動(dòng)脈瘤和畸形團(tuán)的距離,選擇1.5 cm或3 cm的頭端可脫導(dǎo)管,導(dǎo)管解脫點(diǎn)放置在動(dòng)脈瘤的近端,微導(dǎo)管頭端盡量在畸形團(tuán)中充分注膠,待膠反流至動(dòng)脈瘤中鑄型。這樣既能達(dá)到栓塞動(dòng)脈瘤的目的,又可達(dá)到栓塞動(dòng)靜脈畸形的目的,一舉兩得。同樣,術(shù)中根據(jù)具體情況也可以預(yù)先在動(dòng)脈瘤中用彈簧圈或膠做成“壓力鍋”,提前解除動(dòng)脈瘤出血的風(fēng)險(xiǎn)[18],提高治療效果。

A:術(shù)前頭顱CT示腦室出血,側(cè)腦室后角內(nèi)側(cè)為出血來源; B:術(shù)前腦血管造影示腦動(dòng)靜脈畸形; C:術(shù)中,Apollo導(dǎo)管超選,頭端接近畸形團(tuán),解脫點(diǎn)在大腦后動(dòng)脈; D、E、F:注Onyx-18膠,注膠開始膠即反流,采取注膠-反流-等待-再注膠,Onyx膠在畸形團(tuán)中彌散滿意,并部分進(jìn)入引流靜脈; G:術(shù)后血管造影示,動(dòng)靜脈畸形完全消失,未見引流靜脈顯影; H:術(shù)后CT未見再出血,有腦積水,注膠栓塞位置為畸形團(tuán)的出血部位圖2 策略性治愈性栓塞術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后影像學(xué)檢查
3.3 Apollo導(dǎo)管使用中的關(guān)鍵問題 在使用Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管的過程中,可能出現(xiàn)的關(guān)鍵問題是導(dǎo)管到位困難、解脫點(diǎn)提前解脫、解脫點(diǎn)漏膠以及手術(shù)結(jié)束后拔管困難。結(jié)合公司對(duì)產(chǎn)品的介紹、文獻(xiàn)報(bào)道[13]和本研究的經(jīng)驗(yàn),在使用過程中須注意以下問題:(1)不要導(dǎo)管塑形,導(dǎo)管通過迂曲血管的能力很強(qiáng),且塑形可能會(huì)影響解脫點(diǎn)的分離或解脫點(diǎn)漏膠;(2)謹(jǐn)慎打開導(dǎo)管,避免意外提前解脫或影響解脫點(diǎn)解脫壓力,應(yīng)使用內(nèi)附的導(dǎo)入鞘,避免在導(dǎo)入導(dǎo)引導(dǎo)管或中間導(dǎo)管時(shí)損傷微導(dǎo)管頭端;(3)對(duì)特別迂曲和纖細(xì)的供血?jiǎng)用},Apollo導(dǎo)管頭端到位還是存在困難,可能要用漂浮導(dǎo)管來解決到位的問題;(4)在使用導(dǎo)管注膠前一定要手推造影,除關(guān)注畸形巢的狀況外,還要仔細(xì)觀察解脫點(diǎn)有無造影劑滲漏。另外,注膠過程中,也要注意觀察膠有無滲漏;(5)注射間隔時(shí)間不宜超過2 s,否則會(huì)有堵管的危險(xiǎn);(6)阻力過大時(shí)不能強(qiáng)行推注液體膠,推注壓力過大可能導(dǎo)致膠從解脫點(diǎn)漏出,從而出現(xiàn)嚴(yán)重后果;(7)注膠時(shí)除了觀察膠的彌散,還要觀察膠的反流,膠的反流不能超過解脫點(diǎn),否則有拔管困難的危險(xiǎn)。
綜上所述,Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管能使液態(tài)栓塞劑更好地彌散,且能夠有效解決拔管因難的問題,提高腦動(dòng)靜脈畸形的栓塞治愈率,是較理想的腦血管畸形栓塞治療導(dǎo)管。當(dāng)然,盡管Apollo頭端可脫微導(dǎo)管為腦動(dòng)靜脈畸形的治療帶來了革命性的進(jìn)步,但仍有相關(guān)的并發(fā)癥,且頭端導(dǎo)管在體內(nèi)的長(zhǎng)期留置對(duì)人體潛在的影響還不清楚[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道使用Onyx膠和Apollo導(dǎo)管栓塞治療硬腦膜動(dòng)靜脈瘺之后出現(xiàn)膠和端頭導(dǎo)管從頭皮排出的現(xiàn)象[20]。因此,Apollo頭端可解脫微導(dǎo)管仍需進(jìn)一步改善,頭端在體內(nèi)長(zhǎng)期留置的安全性還需要今后進(jìn)一步的研究。