高敏C反應蛋白對頸動脈內膜剝脫術早期預后的影響分析

楊良，張立國，陶銀煜，陳小宇，吳智遠

腦卒中已被確定是中國死亡和殘疾的主要原因[1]，每年全世界約有8 010萬人患腦卒中[2]。按照病理學改變腦卒中又分為出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性卒中占84.4%[2]。頸動脈粥樣硬化性狹窄導致腦灌注不足，是引起缺血性腦卒中的重要原因之一。頸動脈內膜剝脫(carotid endarterectomy，CEA)術于1954年首先被Eastcott等[3]報道，目前在國外開展極為普遍，已成為治療頸動脈狹窄的經典術式。經過北美癥狀性頸動脈內膜剝脫試驗(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET)、歐洲頸動脈手術試驗(European Carotid Surgery Trial，ECST)、無癥狀頸動脈粥樣硬化研究(asymptomatic carotid atherosclerosis study，ACAS)等大型臨床隨機對照研究，已充分證明了CEA術的有效性和安全性。這些研究的結果均表明，要使患者術后患側腦卒中率維持在較低水平，有癥狀頸動脈狹窄患者圍術期腦卒中、心梗或死亡的發生率須低于6%，無癥狀患者則應低于3%。有關CEA的研究發現，年齡≥65歲、吸煙史、癥狀性頸動脈狹窄、對側頸動脈狹窄、合并腎功能衰竭、高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)等是術后發生不良事件的危險因素[4-6]。高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein, Hs-CRP)是一種炎性標記物；以往的研究表明Hs-CRP與缺血性腦卒中風險及CEA術后早期的頸動脈再狹窄均有關[7-8]。為此，本研究對常州市第二人民醫院2015年1月—2020年9月行CEA術治療的184例頸動脈狹窄患者的臨床資料進行回顧分析，旨在探討術前血清Hs-CRP水平對頸動脈狹窄CEA治療早期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男117例，女67例；年齡49～74歲，平均年齡65.8歲；均經影像學(CTA、DSA或頸部血管超聲)檢查證實為中重度(>50%)頸動脈狹窄。根據患者術后早期(<30 d)是否發生不良事件，將其分為預后不良組與預后良好組。排除術前血清Hs-CRP水平等資料不完整以及合并急性炎癥的患者。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 勸導患者戒煙，處理基礎疾病，了解心肺功能狀況，保持足夠的血容量；給予他汀類藥物和(或)抗血小板藥物(阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d)治療。

1.2.2 手術方法 所有患者均使用氣管內插管全身麻醉，并于術前行橈動脈穿刺置管進行連續有創血壓監測。采用標準式CEA術方法。沿胸鎖乳突肌前緣作皮膚直切口，上端達下頜角后1 cm且稍向乳突方向延伸，下端達甲狀軟骨下緣；仔細解剖，確定頸總動脈分叉，在頸動脈竇區注射1%利多卡因1 mL，防止觸動頸動脈竇引起反射性心動過緩和低血壓。解剖分離暴露頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈，分離動脈完畢后，靜脈內給予5 000 U肝素，并保持血壓在稍高水平；而后用動脈瘤夾和控制帶分別阻斷頸外動脈和頸總動脈。縱向切開頸總、頸內動脈，用神經剝離子或顯微剪仔細剝脫內膜斑塊，肝素鹽水反復沖洗血管腔，動脈壁切口用6-0線做連續縫合，若頸內動脈直徑<5 mm，則使用聚四氟乙烯人工補片縫合血管。開放阻斷，維持血壓在正常水平。術后常規放置4 mm硅膠引流管，1～2 d后視引流情況予以拔除。見圖1。

A：動脈瘤夾和控制帶阻斷頸外動脈、頸總動脈； B：切開血管，剝脫內膜斑塊； C：剝脫斑塊后圖1 CEA術中操作過程

1.3 分析指標 收集記錄患者的性別、年齡、基礎疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)以及危險因素(術前Hs-CRP、HHcy、高脂血癥、吸煙史、腦梗死史、心肌梗死史、對側頸動脈狹窄、使用補片)等與不良事件相關的指標。HHcy：血HHcy水平高于正常；高Hs-CRP:血清Hs-CRP水平> 5 mg/L。

1.4 預后評估 通過門診隨訪或電話詢問的方式了解患者的不良事件或結局。早期預后不良：術后早期(<30 d)出現不良事件，包括腦卒中、心血管事件及死亡等。心血管事件的定義：出現心肌梗死、心絞痛、心律失常等心血管疾病方面的事件。

2 結 果

2.1 手術效果及早期預后 本組184例患者中，76例患者(41.3%)的手術由神經外科醫師完成，108例患者(58.7%)由血管外科醫師完成，33例患者進行了2次CEA(兩次手術時間間隔>3個月)；手術成功率為100%。術后早期(<30 d)隨訪率為100%，共12例患者發生早期不良事件，發生率為6.5%；其中發生腦卒中事件8例(出血性卒中3例、短暫性腦缺血發作5例)，均發生在手術側；發生心血管事件4例(不穩定性心絞痛3例、心肌梗死1例)。術前高Hs-CRP的患者共36例(19.6%)，其中6例患者為早期預后不良(短暫性腦缺血發作4例、不穩定性心絞痛2例)。

2.2 相關指標與早期預后的關系 見表1。將Hs-CRP、年齡、性別、手術科室、手術部位、吸煙史、癥狀性頸動脈狹窄、高血壓、糖尿病、高脂血癥、HHcy、心肌梗死史、腦梗死病史、使用補片、對側頸動脈狹窄等相關指標與早期預后，分別進行單因素分析。結果顯示，術前高Hs-CRP及對側頸動脈狹窄患者術后早期預后不良的比率，分別明顯高于Hs-CRP正常水平及對側頸動脈不狹窄的患者(均P<0.05)；而其余指標與術后早期預后均無明顯關系(均P>0.05)。

2.3 術后早期不良事件的危險因素 將高Hs-CRP和對側頸動脈狹窄兩個有統計學意義的指標，以及按照發病特點和相關研究結果將男性、年齡≥65歲[4]、HHcy[6]作為校正因素，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，術前高Hs-CRP是頸動脈狹窄CEA術后發生早期不良事件的獨立危險因素(OR值4.733，95%CI1.428～15.686；P<0.05)。見表2。

表1 相關指標與頸動脈狹窄CEA術后早期預后的關系(例，%)

表2 影響頸動脈狹窄CEA術后早期不良事件的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

頸動脈狹窄是全身動脈粥樣硬化發展的結果，在20歲時頸動脈中就開始形成動脈粥樣硬化斑塊，通常始于頸總動脈的后壁，隨著年齡的增長斑塊也隨之增大，而后侵犯頸內動脈的血管壁。早期的頸動脈狹窄一般采用抗血小板或者降脂治療，同時控制基礎疾病。當病變進一步發展，頸動脈狹窄程度較嚴重時需要進行手術干預。因為即使是無癥狀的頸動脈狹窄(70%～80%)患者，在第1、2、3年內每年腦卒中的發病率也分別有3.2%、3.2%、4.8%[9]。目前公認的手術干預指征是：無癥狀性頸動脈狹窄程度>70%，癥狀性頸動脈狹窄程度>50%；手術方式主要有CEA和頸動脈支架置入術。無癥狀頸動脈粥樣硬化研究ACAS結果顯示，所有腦卒中或圍手術期腦卒中或死亡的凈5年風險，CEA組患者為6.4%，藥物治療組患者為11.8%[10]。其他幾項多中心的大型隨機對照試驗也證明了CEA的安全性和有效性。目前隨著中國衛生部門逐漸加強腦卒中的篩查和預防，CEA已經在越來越多的地區和醫療中心開展，總治療例數也有明顯增加的趨勢；不少國內研究也證明了CEA的有效性，但主要以單中心、回顧性研究為主[11-12]。

CRP是一種主要由肝細胞產生的急性期蛋白，其血清水平可通過標準及Hs-CRP檢測來確定。Hs-CRP可以準確反映低度炎癥狀態，可以預測心腦血管疾病風險；因為其血清水平反映了動脈粥樣硬化和病變進展的程度。相關的薈萃分析表明，隨著血清CRP水平的升高，心腦血管疾病風險明顯增加[7,13]。研究表明Hs-CRP可以用來幫助識別易損的頸動脈粥樣斑塊[14]，并且與頸總動脈內膜-中層厚度之間存在聯系[15]，也與CEA術后早期的頸動脈再狹窄有關[8]。

本研究顯示，CEA術前血清Hs-CRP水平增高患者術后30 d內發生不良事件的風險高，是影響患者早期預后的獨立危險因素(OR=4.733，95%CI=1.428～15.686，P=0.011)；另外，對側頸動脈狹窄是影響早期預后的危險因素，但不是獨立危險因素(OR=4.663，95%CI=0.992～21.911，P=0.051)。陳作觀等的對側頸動脈狹窄等因素對術后早期預后、中晚期預后的影響研究顯示，對側頸動脈狹窄并非術后早期不良事件發生的危險因素[4]。而本研究發現對側頸動脈狹窄是術后早期不良事件發生的危險因素，而不是獨立危險因素。與其結果不同的可能原因為本研究中早期預后不良患者發生的不良事件構成比與之不同，腦卒中事件多于心血管事件；因為對側頸動脈狹窄使腦卒中的風險增加[9]。

隨訪發現，Hs-CRP水平高且早期預后不良的患者術后發生的早期不良事件為短暫性腦缺血發作及心血管不良事件，而沒有發生出血性卒中事件。有研究證實，血清Hs-CRP水平增高為缺血性卒中的危險因素[7,16]；Akhter等的研究也表明，血清CRP水平增高使缺血性卒中風險增加[17]。值得注意的是，缺血性卒中患者的血清Hs-CRP水平顯著增高，但出血性卒中患者卻增高不明顯[7]。可能的原因為缺血性卒中是由動脈粥樣硬化引起的，而炎癥與動脈粥樣硬化[18]有直接關系。Hs-CRP水平與血管內皮細胞功能障礙有關，可反映動脈粥樣硬化的進展[19]。出血性卒中是由小血管破裂引起的[20]，而Hs-CRP水平升高似乎對小血管破裂的影響不大。在短暫性腦缺血發作患者中，血清Hs-CRP水平高與隨訪期間再次的缺血事件風險增加有關[21]。而且，Hs-CRP水平與患者發生缺血性卒中后的神經功能缺損程度也有關聯[22]。這些研究發現提示，篩查Hs-CRP血清水平有助于識別未來缺血性腦血管事件高風險的患者。本研究結果則表明了Hs-CRP與CEA術后早期缺血性卒中事件的發生密切相關。

由于動脈粥樣硬化的系統性，大部分頸動脈狹窄的患者往往有心血管疾病風險。大多數研究認為，CEA術后發生的不良心血管事件是決定患者預后的重要因素。Hs-CRP同樣與心血管事件風險密切相關，已經被用作心血管疾病風險分層的指標。一項基于中國中年人群的研究表明，Hs-CRP與患心血管疾病的風險增加有關[23]。另外一項長達6年隨訪時間的研究顯示，相比于單次Hs-CRP增高的患者心血管風險增加，Hs-CRP持續增高患者的心血管疾病風險更高[24]。本研究36例Hs-CRP增高的患者中，2例患者術后早期也出現了心血管事件。

本研究發現，Hs-CRP水平增高是導致CEA術后早期發生不良事件的獨立危險因素；這提示臨床對于Hs-CRP水平增高的患者需提前關注，并術后定期門診隨訪。血清CRP水平隨急性感染、炎性疾病和創傷而升高，并隨年齡增長而增加[25]。Li等的薈萃分析顯示，Hs-CRP不僅可以預測心血管事件風險，還能預測癌癥死亡風險和普通人群的全因死亡率[13]。在隨訪中發現有患者在術后中遠期死于癌癥，由于資料不完整以及干擾因素較多，故本研究沒有分析Hs-CRP對術后中遠期預后的影響。另外，本研究早期預后不良組患者的樣本例數較少(12例)，與預后良好組患者的例數(172例)不太相稱；并且早期預后不良患者中發生腦卒中事件者多于心血管事件；因此Hs-CRP水平增高對術后早期預后的影響還需要進一步的研究證實。