原發性中樞神經系統淋巴瘤的臨床特征及影響預后的相關因素

劉諍，張鵬帥，宋子木，劉陽，劉帥

發病率約占顱內腫瘤4%的原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)屬于非霍奇金淋巴瘤，僅原發于中樞神經系統(如腦、腦膜或脊髓等)而無全身其他部位無受累。近年來，PCNSL呈現出在免疫功能正常人群中發病率明顯增加的趨勢[1]，因其惡性程度高、病情進展快，導致患者預后普遍較差。PCNSL的發病機制復雜、臨床癥狀多不典型，目前診斷的“金標準”仍然是立體定向活檢獲取腫瘤標本進行病理學檢查；而治療手段也未規范統一，涵蓋手術、化療、放療和造血干細胞移植等。對PCNSL如何盡早準確診斷、選擇治療方式及改善患者的預后一直是困擾臨床醫生的難題。本研究對寧夏醫科大學總醫院神經外科2008年6月—2019年12月收治的36例PCNSL患者臨床資料進行回顧性總結和分析，探討PCNSL的臨床特征性表現及歸納影響預后的相關因素，旨在提高對PCNSL的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：以中樞神經系統損害表現為首發癥狀，全身其他系統未見受累；術后經過組織病理學檢查確診，臨床資料完整。排除標準：有遺傳或獲得性免疫性缺陷疾病，有惡性腫瘤及器官移植史，有嚴重的血液系統疾病，近期接受過免疫抑制治療。本組病例中男性患者21例,女性患者15例(男：女=1.4:1)；年齡16～77歲，平均年齡(56.03±3.13)歲，>60歲22例(61.1%)，≤60歲14例(38.9%)；病程1周～1年，≤3個月者29例(80.6%)，>3個月者7例(19.4%)；術前診斷且與術后病理診斷相符合者15例(41.7%)，不符合者21例(58.3%)，其中術前“誤判”為膠質瘤13例、轉移瘤5例、腦膜瘤2例、未定性腫瘤1例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集與實驗室、影像學檢查 收集分析患者的臨床資料，包括一般資料、臨床癥狀與體征、實驗室和影像學及病理學檢查結果、治療方案、治療效果及預后等相關指標。所有患者除常規檢查外，無腰椎穿刺術禁忌證者進行腰穿腦脊液常規、生化和細胞學檢測；影像學檢查包括顱腦CT、MRI平掃+增強掃描+波譜分析(magnetic resonance spectrum,MRS)+彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)、胸部CT、腹部彩超檢查。病理學檢查以2008年版WHO惡性淋巴瘤診斷標準確診為PCNSL[2]。

1.2.2 治療方案 36例患者中23例行開顱腫瘤切除術治療、13例行立體定向活檢術。術后治療方法選擇中，17例行放療+化療、9例僅行放療、8例僅行化療、2例未進行任何后續治療。放療為全腦放療，劑量35～45 Gy；化療采取甲氨喋呤+替莫唑胺、利妥昔單抗、阿糖胞苷等藥物的聯合方案，3周一療程。根據患者的病情變化及放、化療的反應決定療程次數。

1.3 統計學方法 將患者按照年齡、性別、病程、病灶數量、病灶周圍水腫程度、治療方案、Ki-67增殖指數進行分組，SPSS 24.0統計學軟件進行分析，比較各因素與生存期的關系：Kaplan-Meier法進行生存分析、Log-Rank法進行因素分析，以P<0.05為統計有顯著性差異。

2 結 果

2.1 臨床表現 本組患者中表現為顱高壓癥狀如頭痛、惡心等24例(66.7%)，肢體無力或偏癱18例(50.0%)，記憶力、精神或認知功能障礙9例(25.0%)，不同形式的癲癇發作6例(16.7%)，言語功能障礙4例(11.1%)，共濟失調3例(8.3%)。

2.2 實驗室檢查 本組所有患者進行的血尿便常規、凝血全套、肝腎功能、HIV抗原檢測均未見明顯異常。可行腰穿腦脊液檢查者19例，其中4例壓力≥180 mmH2O(21.0%)，12例蛋白含量>0.45 g/L(63.2%)，8例白細胞數>8×106/L且淋巴細胞升高明顯(42.1%)，腦脊液中均未發現腫瘤細胞。

2.4 影像學檢查 腫瘤位于幕上者31例(86.1%)、幕下者2例(5.6%)、幕上及幕下均累及者3例(8.3%)。病灶為單發者27例(75.0%)，其中額葉6例、顳葉5例、頂葉3例、枕葉1例、基底節及丘腦9例、胼胝體1例、小腦2例；多發者9例(25.0%)，多見于額顳葉、基底節、胼胝體及側腦室旁。

CT平掃顯示病灶呈現稍高密度者26例(72.2%)、等密度者9例(25.0%)、明顯高密度者1例(2.8%)。MRI平掃顯示病灶多為顱內腫瘤常見的T1WI低信號、T2WI高信號。MRI增強掃描病灶均有強化，其中均勻強化25例(69.4%)、強化不均勻7例(19.4%)、環形強化伴囊變或壞死4例(11.1%)；14例患者增強掃描病灶呈PCNSL的影像學特征表現，其中“臍凹征”(腫瘤邊緣呈肚臍樣凹陷)8例、“尖角征”(腫瘤周邊可見棘狀突起)3例、“蝶翼癥”(腫瘤跨越胼胝體生長，成蝶翼樣改變)3例(圖1)。DWI則顯示病灶呈稍高或高信號、ADC值降低、周圍水腫程度不嚴重，呈現“斑片樣”或“指套樣”表現，其中輕度31例(86.1%)、中度4例(11.1%)、重度1例(2.8%)。MRS顯示Cho峰顯著升高，NAA峰和Cr峰降低，Cho/Cr及Cho/NAA明顯升高；19例患者出現Lip峰，6例患者出現Lip/Lac復合峰(圖2)。

2.5 病理學檢查 術中切除的腫瘤組織質地較軟，色澤灰紅或灰白，分界不清。鏡檢腫瘤細胞形態均一、彌漫生長、核大深染、核分裂象增多、巨噬細胞散在分布其間(圖2)。免疫組化顯示彌漫性大B細胞淋巴瘤35例(97.2%)，按Hans分型，其中生發中心型(GCB)9例(25.7%)、非生發中心型(non-GCB)22例(74.3%)；Ki-67>70%者15例(41.7%)，Ki-67≤70%者21例(58.3%)。

2.6 預后及其相關因素分析 術后隨訪2～40個月，平均23.7個月。本組患者中，死亡27例，死亡率為75.0%；總體中位生存期(middle overall survival，MOS)為18.7個月。進一步分組分析顯示，>60歲組患者MOS為8.9個月，明顯低于≤60歲患者的21.2個月，統計學有顯著性差異(P=0.035)。病灶單發組患者MOS為19.8個月，明顯高于多發組的10.4個月，統計學有顯著性差異(P=0.047)。術后聯合放療+化療患者MOS為20.3個月，與僅行放療患者的14.1個月或僅行化療患者的11.5個月相比，統計學都有顯著性差異(P=0.014，P=0.032)；而僅行放療與僅行化療患者MOS相比，統計學無顯著性差異(P=0.89)。Ki-67增殖指數>70%患者MOS為13.5個月，明顯低于≤70%患者的20.7個月，統計學有顯著性差異(P=0.018)。而在性別、病程與病灶周圍水腫程度不同的患者中進行MOS比較，統計學無顯著性差異。

A：臍凹征； B：尖角征(黑色箭頭所指)； C：蝶翼征圖1 MRI增強掃描的PCNSL特征性影像學表現

A：顱腦CT顯示左側內囊-丘腦區域類圓形病灶，密度稍高，大小約2.0 cm×2.2 cm； B-F：顱腦MRI 顯示病灶： B：T1WI為低信號; C：T2WI為稍高信號;D：T2 Flair為稍高信號; E：DWI為高信號; F：增強為結節均勻強化； G：MRS顯示增高的“LL”峰，可見有特征性的Lip峰(1.329 ppm處)；H:術后病理檢查示，彌漫性分布的橢圓形巨噬細胞，診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤(HE染色，×10)圖2 PCNSL的影像學及病理學檢查結果

3 討 論

PCNSL主要好發于中老年人，男性較女性更為常見。既往被認為是罕見的顱內惡性腫瘤，高危人群限于HIV陽性或長期服用免疫抑制劑造成的免疫缺陷者；但近年來發現該病在免疫正常人群中已明顯呈現發病率上升的趨勢[3-4]。本研究中的36例患者即均無HIV感染、器官移植及免疫缺陷病史。

PCNSL臨床表現無特異性，取決于腫瘤的大小、部位及生長情況。PCNSL有起病急、進展快的特點，預示著腫瘤生長快，也表明患者的預后較差[5]。本組大多數患者的病程在3個月以內，MOS僅為18.7個月。

確診PCNSL的主要手段曾一度僅僅依靠腦脊液細胞學檢查發現腫瘤細胞，但其陽性率低，僅15%～31%患者可直接發現腫瘤細胞[6]。在本研究患者中，甚至無1例患者可通過此檢查發現腫瘤細胞，考慮可能與病例數相對較少有關。有研究報道，作為具有癌基因或抑癌基因作用的Micro RNA(miRNA)在白血病和淋巴瘤的發生和發展中起著重要作用，被認為有可能成為PCNSL診斷的重要腦脊液生物標記物[7-8]。Baraniskin等檢測了39例PCNSL患者的腦脊液中miRNA-21、miRNA-19b及miRNA-92水平，結果顯示出高達97.4%的診斷靈敏度；同時進行的持續腦脊液監測顯示，患者的miRNA與疾病的進展程度也密切相關，腫瘤體積越大者的miRNA水平相應也越高[9-10]。此項研究首次證實了腦脊液中miRNA具有作為PCNSL生物標記物的潛力。但對于此項研究的結果現仍存有爭議，不同的研究報道其診斷準確性的差異很大[11]；并且有研究發現在膠質母細胞瘤患者中也出現miRNA-21的特異性升高[12-13]。因此，盡管miRNA確有作為PCNSL新的診斷和預后標志物的潛在應用價值，但目前還需要更大樣本量的研究來加以驗證。此外，還有研究顯示，B淋巴細胞的生長和分化因子白介素-10(interleukin，IL-10)可在系統性非霍奇金淋巴瘤(non hodgkin lymphoma，NHL)患者中顯著表達，大部分原發性眼淋巴瘤患者玻璃體內也可檢測到高水平的IL-10[14-16]；表明IL-10可作為另一類的PCNSL腦脊液生物標記物。這些非侵入性的診斷方法都有待于進行大樣本量或多指標聯合研究深入探索。

影像學檢查可為PCNSL的術前診斷提供極為重要的依據。PCNSL總體上好發于中線附近深部腦組織，單發病灶為多，幕上更為常見，累及范圍廣泛，額顳葉、基底節區及丘腦、腦室周圍、胼胝體區等部位均可。因PCNSL為乏血管腫瘤，瘤內壞死、出血及鈣化少見，由此CT平掃病灶多呈等或稍高密度影。本研究患者中出現的1例高密度影病灶，是因為患者短期內有腫瘤卒中。本研究結果表明，PCNSL的MRI平掃表現并無特異性，又因腫瘤細胞排列致密、腫瘤組織細胞外間隙明顯減少、水分子彌散運動降低，故病灶周圍僅有輕-中度水腫，造成ADC值低、DWI和T2Flair均為高或稍高信號；這可作為與低級別膠質瘤及轉移瘤低信號、高級別膠質瘤混雜信號的鑒別點之一。PCNSL的MRI特征性表現為“臍凹征”、“尖角征”和“蝶翼征”等，有重要的診斷價值[17]。本研究中，PCNSL的MRS出現了僅與高級別膠質瘤相似的異常增高Lip峰或Lip/Lac復合峰，原因可能與PCNSL富含脂質及局部有小的壞死有關。

目前的臨床工作中，對于PCNSL隨機對照研究的數據還相對較少，治療方案也缺乏統一的標準。實際工作中，考慮到PCNSL的好發部位集中于腦內中線部位的深部，手術切除難度大且風險高，因此，常規進行的多是活檢手術以明確診斷，或是發生顱高壓癥狀的對癥手術。現階段，已成為常規手段的立體定向活檢更具有手術微創、操作簡便的優勢。本研究中接受開顱腫瘤切除術的患者23例、接受立體定向活檢術的患者13例。無論何種手術，一旦術后明確病理診斷后，進行大劑量甲氨喋呤為基礎的化療和/或鞏固性放療是目前較為公認的治療方案。以往的研究證實PCNSL全腦放療的總有效率在90%，鑒于這種極高的敏感性，放療曾是PCNSL的首選治療手段，但越來越多研究證實約有一半的患者經過放療治療后會出現明顯的進展性癡呆、腦功能障礙等表現，這種遲發性神經毒性損害在60歲以上的患者中更為多見[18-19]。所以，現在針對PCNSL的放療更多傾向于化療后進行的鞏固性治療或作為難治性/復發性患者的挽救性治療手段；對于老年患者而言，是否需要在化療后繼續序貫進行全腦放療，則必須要在更為全面的評估后綜合考量。近年來，在難治性及復發性PCNSL患者中進行造血干細胞移植的臨床研究也時有報道，但還需要未來更長期的效果觀察和更大量的病例研究[20]。