中樞神經系統血管外皮細胞瘤的臨床特點及治療研究

王強，王漢東，潘灝，孫康健，王笑亮

中樞神經系統血管外皮細胞瘤(hemangiopericytoma,HPC)是起源于腦膜間葉組織的一類腫瘤，臨床少見，約占顱內腫瘤的1%左右[1]。HPC的臨床和影像學表現與腦膜瘤類似，術前明確診斷率低，腫瘤多富血供，易造成術中突發出血，并且HPC在病理上屬WHO Ⅱ-Ⅲ級，術后常復發，并有遠處轉移傾向；因此正確的診斷和治療至關重要。本研究對解放軍東部戰區總醫院神經外科2006年1月—2016年12月收治的30例中樞神經系統HPC患者的臨床資料進行回顧性分析；旨在探討HPC的臨床、影像學、病理學表現及治療方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男16例，女14例，年齡26～74歲，平均48歲；初次手術者24例，復發再次手術者6例。

1.2 腫瘤部位及臨床表現 腫瘤位于幕上凸面10例、中顱窩底8例、橋小腦角區3例、天幕2例、鐮幕交界區1例、椎管內2例、鞍區1例、斜坡1例、顱眶溝通1例，顱骨病變1例。臨床表現以腫瘤部位及大小各異，主要為占位效應及局部神經功能缺損癥狀，大腦凸面腫瘤多為頭痛、頭暈等；鞍區腫瘤表現為視力、視野改變；腫瘤位于橋小腦角區、斜坡者，有行走不穩及后組顱神經受累表現。

1.3 影像學檢查 患者術前均行頭顱CT和MRI平掃+增強掃描檢查。CT檢查示，腫瘤呈稍高密度者18例、等密度10例、稍低密度2例，1例患者可見點狀鈣化灶。MRI檢查示，腫瘤邊界清楚，周圍可見不同程度水腫，T1WI呈低或等信號，可見混雜信號，出現血管留空影5例，T2WI呈等或等高信號；增強掃描病灶均有明顯強化，其中均勻強化21例、非均勻強化9例，腫瘤有基底，可見“腦膜尾征”；腫瘤呈分葉狀8例；2例腫瘤位于矢狀竇旁的患者中，MRV顯示2例患者的矢狀竇受累侵犯。

1.4 治療方法 患者均行開顱手術切除腫瘤，術中見21例患者的腫瘤富血供，其中10例患者術中予以輸血，輸血量在500～4 000 mL。10例患者術后1～3個月內行放射治療，治療劑量50～60 Gy。

1.5 術后隨訪及病理檢查 術后采用門診復診或電話詢問對患者的預后進行隨訪。手術切除的腫瘤標本行病理及免疫組織化學檢查。

2 結 果

2.1 治療效果及預后 本組患者中腫瘤全切除者22例，未全切者8例；8例未全切患者因腫瘤位于靜脈竇旁、破壞顱底骨質或硬膜而有少量腫瘤殘留。術后均未發生嚴重并發癥。術后門診或電話隨訪15例患者，隨訪時間為24～132個月，平均67個月；患者生存時間為35～115個月，平均72個月。其中腫瘤遠處轉移者2例(1例為肝臟、胰腺、盆腔轉移；1例為腰椎、骨轉移)，死亡3例(2例為遠處轉移，1例為椎管內復發)。

2.2 病理學表現 顯微鏡下腫瘤組織表現為密集排列的梭形瘤細胞，可見核分裂相，血管呈典型的“鹿角”樣分支。免疫組織化學：腫瘤細胞間富有CD34陽性和血管平滑肌動蛋白(smooth muscle actin, SMA)陽性的血管及裂隙，Vimentin陽性29例(陰性1例)，上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)均陰性。病理診斷均為HPC，WHO分級Ⅱ級者19例、Ⅱ-Ⅲ級2例、Ⅲ級9例。

2.3 典型病例 患者男，35歲，因“HPC多次術后13年，再復發1年”于2017年11月入院。患者2004年9月因頭痛，影像學檢查發現顱內占位，在外院行“巨大右枕部及小腦幕腫瘤切除術”(圖1A)；術后病理診斷為不典型腦膜瘤。術后恢復較好，未行放療；定期復查，未見復發。2012年5月患者又出現頭痛，復查頭顱MRI示右側顳枕部及小腦幕多發腫瘤(圖1B)，再次行手術切除；術后病理診斷：HPC，WHO Ⅱ-Ⅲ級。術后1個月行TOMO放療，放療計劃：瘤床Dt56 Gy/28 F，縮野至殘留病灶，同步推量至Dt67.2 Gy/28 F，控制良好，未見復發。2014年6月在外院復查MRI示右前額部及小腦病灶(圖1C、D)，行γ刀放射治療，中心劑量25.4～28 Gy，周邊劑量13～14 Gy，等劑量曲線50%，治療后腫瘤有所縮小。2014年11月體檢時腹部CT檢查發現胰腺占位(圖1E)，在外院行“胰腺體尾+脾臟切除術”；術后病理檢查示轉移性HPC。2015年3月及2016年2月再次對顱內復發小病灶行γ刀治療。2016年7月因后背肩胛處疼痛來本院就診，MRI檢查示第6胸椎水平椎管內占位(圖1F)，行手術切除；術后病理檢查示HPC，WHO Ⅱ級(圖2A)。同時復查頭顱MRI示右側后顱窩占位，侵犯局部顱骨，未行放療。2017年8月對右前額、顳極多發病灶行γ刀放射治療。2017年10月復查頭顱MRI示后顱窩占位較前明顯增大(圖1G)，并可見右側天幕及枕骨大孔區病灶(圖1H)，遂于2017年11月再次行手術切除，術中見腫瘤起源于硬膜，突出于硬膜外，將小腦半球兩處腫瘤及右側天幕處腫瘤一并切除(圖2)。患者術后恢復良好。病理免疫組化示STAT6(灶+)，CD34(-，血管+)，EMA(-)，Ki-67約15%，符合血管外皮瘤(WHO Ⅱ 級+)(圖3B、C)。

3 討 論

顱內孤立性纖維瘤(solitary fibrous tumors,SFT)/HPC是一類顱內少見的來源于腦膜間葉組織的軟組織腫瘤，亦可發生于身體其他部位軟組織，肺、骨多見。顱內SFT/HPC占顱內腫瘤的比例不到1%，臨床癥狀無特異性，主要為頭痛、占位效應所致的臨床表現[2-3]。

自1979年以來的4個版本WHO中樞神經系統腫瘤分類中，HPC經歷了不同的分類。Stout和Marry于1942年首先報道并命名了HPC[4]。Begg和Garret于1954年首次報道了1例顱內原發性HPC[5]。因為HPC在大體形態、生長部位、血供豐富以及與腦膜關系緊密等方面與腦膜瘤相似，因此在1979年WHO第一版中樞神經系統腫瘤分類中，屬于腦膜瘤的血管外皮(母)細胞瘤型，僅限于組織學級別在Ⅱ級以內偏良性的腫瘤[6]。1990年的第一版修訂版中再次分類時，顱內HPC被單獨列為一類來源不明的腫瘤。同時經過長期隨訪研究發現，HPC的生物學特性和預后等方面與腦膜瘤具有很大差異，其具有復發和轉移的特性。1993年第二版WHO中樞神經系統腫瘤分類對中樞神經系統腫瘤從定位、定性、定級和定期診斷等方面進行綜合評價，并采用了新的分類方法；考慮到HPC具有特定的組織學、免疫組化和生物學特性，HPC不再屬于腦膜瘤的一種，歸類于間葉來源的非腦膜上皮腫瘤，而且屬于惡性腫瘤[7]。1995年Joseph等從分子水平研究顯示HPC起源于毛細血管上的Zimmeerman外皮細胞，而非腦膜細胞，或稱血管周細胞，是一種變異的平滑肌細胞，緊貼毛細血管網狀纖維斷續排列，具有多向分化潛能[8]。由于HPC亦可見于身體其他部位的軟組織，在2002年版WHO骨及軟組織腫瘤分類中指出，HPC并非來源于血管周細胞，更有可能來源于纖維母細胞，在組織學表現以及生物學行為方面與SFT十分類似；因此將兩者統一命名為HPC/孤立性纖維瘤(HPC/SFT)[9]。2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類第四版修訂版中將HPC和SFT合并，表述為SFT/HPC[10]。

A：2016年7月椎管內占位術后病理檢查(HE染色，400×)； B：2017年11月后顱窩占位術后病理檢查(HE染色，400×)； C：2017年11月后顱窩占位術后免疫組化檢查(免疫組化染色，400×)圖3 椎管內及后顱窩腫瘤的病理學檢查

HPC的影像學表現需與腦膜瘤鑒別。HPC的CT表現可與腦膜瘤類似，大多認為HPC在CT上多表現為高密度或混雜密度類圓形或分葉狀病變，缺少腫瘤瘤內鈣化，可有周圍骨質破壞，而腦膜瘤可伴有瘤內鈣化，一般以周圍骨質增生多見[11]。CT增強掃描腫瘤呈明顯強化，伴有囊變處不強化。HPC的MRI的表現復雜，T1WI呈等或稍低信號，T2WI為等或稍高信號，可伴有長T1長T2囊變信號。陳謙等研究發現，與腦膜瘤相比HPC具有如下特點：(1)分葉狀；(2)以窄基底與硬膜相連或與硬膜夾角為銳角，“腦膜尾征”少見；(3)增強明顯且不均勻；(4)瘤內可見豐富血管留空信號[12]。如果腫瘤出現分葉狀、T2WI上表現為等高混雜信號、沒有“腦膜尾征”時更傾向于HPC的診斷[13]。但HPC的影像學表現無特異性，無典型表現，僅憑CT或MRI檢查難以確診。Barba等研究表明，HPC和腦膜瘤在磁共振波譜序列(magnetic resonance spectroscopy sequence，MRS)上可鑒別，HPC的肌苷值比腦膜瘤增高[14]。亦有研究發現，正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography，PET)檢查示，HPC對C-11甲硫氨酸的攝取率高達6倍，但是對葡萄糖的利用率極低；而腦膜瘤正好相反，對C-11甲硫氨酸的攝取率為3.2～3.9倍，對葡萄糖的利用率增高[15]。但考慮到HPC的發病率明顯低于腦膜瘤，在術前想要明確診斷HPC仍很困難。

既往認為，HPC的病理表現在光鏡下以梭形的外皮細胞增生及“鹿角狀”血管為特點。由于WHO中樞神經系統分類中將HPC和SFT分為兩類腫瘤，故認為需要鑒別診斷。但2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類中使用了聯合術語SFT/HPC；而既往研究亦發現相對于HPC而言，SFT有著良性的組織行為學表現和較好的預后[15]，故在2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類中以不同分級來體現。2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類引入了分子病理檢測，SFT/HPC都具有12q13的染色體倒位、NAB2和STAT6基因融合，免疫組化檢測到腫瘤細胞核內STAT6陽性表達，代表基因融合陽性[10]。本研究典型病例患者的腫瘤組織檢測到STAT6胞核內陽性表達(圖3C)。WHO中樞神經系統腫瘤分類中通常將分級作為腫瘤的惡性程度。一般來說，一個腫瘤或其亞型只對應一個特定的級別；但為了界定SFT/HPC，2016版WHO中樞神經系統腫瘤分類打破了既往傳統，將SFT/HPC分為3個級別：WHO Ⅰ級對應于高度膠原化、細胞密度相對低的梭形細胞病變，以往多診斷為SFT；Ⅱ級則對應細胞增多、膠原化低的腫瘤，細胞豐滿，出現鹿角樣血管，既往診斷為HPC；Ⅲ級對應于既往分類的間變性HPC，以及包括組織學形態上類似于傳統的SFT，但每10個高倍視野具有≥5個有絲分裂的腫瘤[10]。

對于HPC的治療，手術全切仍是主要的治療方法。由于HPC多富血供，手術的關鍵在于盡早控制出血；應先離斷腫瘤基底與硬膜粘連部，然后沿包膜分離，切斷周邊供血血管，盡量整塊切除腫瘤[13]。Soyuer等研究顯示，腫瘤全切患者的5年局部無瘤控制率為84%，而次全切除的患者僅為38%[16]。杜固宏等[15]研究表明，影響腫瘤全切的主要因素為：腫瘤包裹重要血管、神經，與腦干粘連緊密，廣泛的顱底浸潤，以及術中出血量大。因顱內HPC具有相對較高的復發率，并有轉移傾向；故對HPC術后輔以放療不僅能夠延緩腫瘤的復發，還能延長患者的總生存期[17]；術后輔助放療患者的10年無局部復發存活率為78%，而單純手術患者的10年無局部復發存活率僅為20.5%。一項對40例HPC患者的臨床分析表明，術后放療可提高腫瘤局部控制生存期[18]。另一項對43例HPC患者30年的隨訪研究顯示，術后放療組(包括外照射、γ刀和質子束)患者的總體存活期為178個月，未放療組患者為154個月(P=0.2)；但是放療組患者的無復發時間(108個月)明顯長于未放療組患者(64個月)[19]。對于首次復發的HPC，手術切除仍是首選[20]。

HPC有顱外轉移的傾向。研究報道，最常見轉移部位是肺(38%)，其次是肝臟(13%)、脾臟和淋巴結(11%)及腎臟(8%)；發生轉移的平均年齡為39歲；HPC發生轉移提示預后不良，從發現轉移灶到死亡的時間平均為16個月[6]，死亡原因為復發的顱內腫瘤或轉移瘤所致臟器的功能衰竭。本組患者中有2例患者發生腫瘤遠處轉移，在隨訪期間均已死亡。

綜上所述，顱內HPC臨床少見，在2016年修訂版WHO中樞神經系統腫瘤分類中定為SFT/HPC，具有不同的組織學的級別。對診斷考慮為SFT/HPC的患者，應行手術治療，術中爭取做到腫瘤全切；術后需行輔助放療，并長期隨訪觀察，密切注意腫瘤局部復發及可能的遠處轉移，以改善患者的預后。