帕金森病患者腦深部電刺激術后焦慮改善率的影響因素研究

朱冠宇，陳潁川，杜婷婷，楊岸超，石林，劉煥光，王秀，姜胤，張鑫，鄒良穎，高冬梅，孟凡剛，張建國

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二常見的中老年神經系統退行性疾病，隨著中國社會老齡化現象的進一步加劇，其患病人群將會逐漸增多[1]。研究顯示50歲以下人群的PD發病率低，而50歲以上人群的PD發病率隨著年齡增長迅速增加；在80歲左右時達到頂峰[2]。PD的核心運動癥狀包括震顫、肌強直、動作遲緩和姿勢平衡障礙；除了運動癥狀，非運動癥狀也嚴重影響PD患者的生活質量。焦慮是其常見的非運動癥狀，患者表現強烈、過分的擔憂和恐懼，影響正常生活。腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)術作為出現藥物療效減退及并發癥PD患者的主要的外科治療方法，具有可逆、可調、安全、微創等特點。自法國Benabid教授于1987年首次將DBS應用于運動障礙疾病的治療，現已經歷了30余年的發展[3]。多項前期研究均發現DBS可以顯著改善PD患者的主要運動癥狀[4-6]，但是DBS對焦慮這一常見的非運動癥狀的影響研究報道仍然較少。為此，本研究對首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科于 2015年1月—2019年12月行DBS治療的340例PD患者的臨床資料進行回顧分析，探討DBS對PD焦慮癥狀的短期改善率及其影響因素?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男194例，女146例；年齡29～83歲，平均(62.22±9.17)歲；病程1～26年，平均(9.76±4.46)年；統一帕金森病評定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)總分(88.65±26.88)分。所有患者均行雙側腦深部電極植入手術，靶點路徑在手術計劃系統(ELEKTA,斯德哥爾摩，瑞典)上制定。其中接受丘腦底核腦深部電刺激(subthalamic nucleus-deep brain stimulation，STN-DBS)手術的患者318例，接受蒼白球內側部腦深部電刺激(globus pallidus internus-deep brain stimulation，GPi-DBS)手術的患者22例。電極的位置靶向在兩個核團的感覺運動區，所有手術均采用術中單細胞記錄輔助定位核團感覺運動區，出現典型感覺運動區放電特征后植入刺激電極；外接測試器，術中測試效果滿意后植入。STN-DBS手術使用美敦力3389電極及品馳L301電極，GPi-DBS手術使用美敦力3387電極及品馳L302電極。所有患者均在術后1個月開機。所有患者均符合《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》相關標準。本研究的整個過程符合赫爾辛基宣言。

1.2 研究方法 采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評估患者的焦慮癥狀，并比較患者術前及術后隨訪3個月時的HAMA評分。以此計算改善率中位數后，將患者分為改善率高組及改善率低組。通過UPDRS評估PD患者的術前癥狀，通過帕金森患者生活質量問卷(Parkinson’s quality of life questionnaire,PDQ-39)評估PD患者術前生活質量。通過UPDRS-3評估術前和術后3個月PD運動癥狀的改善狀況，并計算改善率。同時收集患者的性別、年齡、病程、起病癥狀、文化程度、使用靶點、Hoehn-Yahr分期。對比改善率高組與改善率低組患者上述因素的差異，進一步分析上述因素對焦慮改善率的影響。

1.3 統計學方法 采用Prism 8軟件進行統計分析及圖繪制。術前及術后3個月焦慮評分的比較采用配對t檢驗。改善率高組與改善率低組間各項因素的比較，計數資料采用χ2檢驗；計量資料均符合正態分布，采用非配對t檢驗。使用線性相關分析，分析術前HAMA評分與術后HAMA評分的相關性。采用二分類Logistic回歸進行多因素分析，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，計算曲線下面積(area under curve，AUC)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 DBS術前術后HAMA評分的比較 本組患者的術前HAMA評分16.91±8.78，術后HAMA評分12.32±7.69，術后HAMA評分較術前顯著降低(P<0.000 1)；見圖1。以術前HAMA評分為自變量，術后評分為因變量進行相關分析，術前評分與術后評分存在正相關性(r2=0.135 5，P<0.000 1)(圖2)。改善率中位數為27.78%。

2.2 焦慮癥狀改善率影響因素的單因素分析 見表1。焦慮改善率高組與改善率低組患者的術前HAMA評分和UPDRS-3改善率比較，差異有統計學意義(P<0.000 1，P<0.05)。術前HAMA評分高和UPDRS-3改善率高的患者焦慮癥狀改善率高。而焦慮改善率高組與改善率低組患者的性別、年齡、病程、術前UPDRS總分、PDQ-39、起病癥狀、文化程度、使用靶點及Hoehn-Yahr分期比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.3 二分類Logistic回歸及ROC曲線 以性別、年齡、病程、術前UPDRS總分、PDQ-39、起病癥狀、文化程度、使用靶點及H-Y分期為自變量，以焦慮改善率高和焦慮改善率低為因變量，做二分類Logistic回歸。結果顯示，UPDRS-3改善率(OR6.434，95%CI1.531～31.04，P<0.05)及術前HAMA評分(OR1.173，95%CI1.102～1.259，P<0.0001)是PD-DBS后焦慮改善率的影響因素。多因素回歸信息總結見表2。根據以上全因素繪制ROC曲線，AUC為0.788 4；而單獨以年齡、性別、術前HAMA評分、UPDRS-3改善率4個因素繪制ROC曲線，AUC為0.734 5(圖3)。

表1 焦慮改善率高組與改善率低組的PD相關因素比較

表2 PD-DBS術后焦慮改善影響因素的Logistic回歸分析

A：以性別、年齡、病程、術前UPDRS總分、PDQ-39、起病癥狀、文化程度、使用靶點及Hoehn-Yahr分期為變量，AUC=0.788 4； B：單獨以年齡、性別、術前HAMA評分、UPDRS-3改善率為變量，AUC=0.734 5圖3 全因素和四因素分析的ROC曲線

3 討 論

PD是由于黑質多巴胺能神經元的變性導致的運動障礙疾病，癥狀表現包括震顫、肌強直、動作遲緩等[7]。但是近些年來越來越多的證據表明PD不是單純的運動系統疾病，而更偏向于多系統性疾??；病理檢查結果也發現PD患者α突觸核蛋白在廣泛的皮層和皮層下結構堆積增加[8]。PD有多種非運動癥狀，焦慮和抑郁是其中常見的非運動癥狀。多項證據表明焦慮與抑郁雖然相關，但是是兩個不同的疾病主體[9]。焦慮和抑郁在PD人群中有不同的分布，并且其臨床癥狀不同；影像研究發現抑郁涉及到的腦區包括眶額回、紋狀體、蒼白球、黑質、丘腦，而焦慮涉及到的腦區包括前運動皮層、扣帶回、紋狀體、蒼白球、黑質、下丘腦；因此兩種癥狀有著不同的病理生理機制[10]。兩項隨機對照臨床試驗發現，抑郁癥狀在DBS后沒有改善，而焦慮癥狀有明顯改善[11]。本研究集中在DBS后焦慮癥狀改善的影響因素分析。

目前沒有明確的藥物來治療PD伴發的焦慮癥狀，因此非藥物治療顯著更加重要。研究發現焦慮癥狀的嚴重程度與生活質量成負相關[12]。具體的焦慮內容包括擔心摔倒；而隨著年紀增大，越來越多的患者擔心健康、家庭、經濟來源、閃光、高處等。過分的擔憂恐懼導致無法正常生活，因此針對焦慮癥狀的干預研究至關重要[13]。

DBS通過植入電極并慢性刺激可以治療多種腦功能性疾病，多項研究發現無論STN-DBS還是GPi-DBS都可以顯著改善PD患者的運動癥狀。而針對非運動癥狀的研究則較少，并且很多結論尚存在爭議。一些學者認為DBS是安全的，另一些學者認為DBS會加重老年患者的認知功能障礙[14-15]。在焦慮方面，一項納入了72例患者，隨訪15個月的研究發現焦慮癥狀在DBS后沒有明顯變化[15]；而另一項納入了33例患者，隨訪15個月的研究發現焦慮癥狀在DBS后顯著改善[16]。本研究納入了340例患者，發現DBS術后焦慮癥狀明顯緩解。柳葉刀神經雜志2008年發表了一項權威研究，納入156例行DBS的PD患者，最后123例患者完成了多項非運動癥狀評分，結果顯示焦慮癥狀在DBS術后改善[17]。本研究結果與其一致。此研究指出急性刺激導致的焦慮抑郁和恐懼可能是由于電極放置過深，以至于刺激到黑質，導致了不良反應。而另一些研究表明準確的電極放置及刺激有即刻的抗焦慮和情緒改善作用。其改善焦慮的機制有以下幾點解釋，第一點是干預了STN介導的恐懼處理，第二點是干預了附近的邊緣環路，第三點是非直接的調控多巴胺代謝[18]。本研究發現，術前HAMA評分越高的患者術后HAMA評分也越高，中位改善率在27.78%；表明DBS僅能緩解焦慮癥狀，并不能治愈焦慮癥狀。

據此進一步研究了焦慮改善率相關影響因素。單因素分析結果顯示，焦慮改善率高組患者的UPDRS-3改善率明顯高于焦慮改善率低組患者。由于患者運動改善了，生活質量和生活能力也提高了，因此對于摔倒、經濟來源、高處等的擔憂會下降。一項研究也發現PD焦慮癥狀波動和運動癥狀波動相關[19]，35.4%有運動波動的患者同時有焦慮癥狀的波動，因此運動的改善有助于焦慮癥狀改善。而術前焦慮評分和焦慮改善率也存在正相關。焦慮越為嚴重的患者有著更大的改善空間，因此可能有著更高的改善率。所以術前應充分評估患者的焦慮癥狀，對治療后焦慮癥狀的改善有一個合理預期。靶點選擇是DBS的關鍵問題，本研究發現STN-DBS和GPi-DBS對于焦慮改善沒有顯著差別。既往多個研究也得到了相同的結論，情緒癥狀均和不正確的電極放置相關，兩個靶點間并不存在顯著差異[20-21]。本研究多因素分析同樣發現，UPDRS-3改善率和術前HAMA評分是術后焦慮改善率的影響因素；進一步表明這兩項因素影響著焦慮改善率，并且UPDRS-3改善率的OR值更高，表明其有更為重要的作用。單獨以這兩個因素加上年齡和性別基本信息擬合ROC曲線，其AUC比以全因素納入擬合后的AUC低；證明其他因素對預測焦慮改善率也起到了一定作用，只是不顯著。情緒相關研究非常復雜，即使在高質量的研究中仍然難以避免藥物、治療期望、家庭環境等因素導致的情緒變化進而影響研究結果。未來的研究中應該進一步加大樣本量，并采用機器學習的方法建立更好的焦慮改善率預測模型。PD情緒改變的機制研究也同樣重要，相比于運動癥狀，情緒的改變涉及到更為廣泛的大腦皮層。通過影像和電生理檢查進一步研究相關環路變化，對于闡明DBS影響非運動癥狀的機制至關重要。

綜上所述，本研究結果表明DBS術后短期可以減輕PD患者的焦慮癥狀；術前焦慮評分高和UPDRS-3改善率高的患者其術后焦慮改善率亦更高。PD焦慮癥狀嚴重影響患者生活質量，因此在PD治療過程中不應僅關注運動癥狀的改善，對非運動癥狀的關注和治療同樣重要。未來的研究應進一步關注DBS對于PD非運動癥狀的影響，才能使DBS治療PD的綜合療效更好。