心外膜脂肪組織對冠狀動脈斑塊分布的影響研究

葉晨 唐禮江 湯益民 毛萍 王江挺 楊家虎 郭亦韜 劉小偉

冠心病是當今嚴重威脅人類健康的心血管疾病。冠狀動脈斑塊大多（70%）呈偏心性分布[1]，斑塊的進展和偏心性分布受血管內外因素影響。Papafaklis等[2]認為局部血流動力學環境中內皮剪切力（endothelial shear stress，ESS），無論在粥樣硬化斑塊形成早期還是進展期，對斑塊進展均有至關重要的作用；Kazuhiro等[3]認為心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）在促進冠狀動脈脂質斑塊形成和發展中起重要作用。本研究回顧血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS）和冠狀動脈計算機斷層血管造影（computed tomographic angiography，CTA）圖像，通過測量冠狀動脈無分支匯入段血管內斑塊情況、分布特征及血管外EAT厚度，探討EAT與斑塊分布的關系以及影響斑塊分布的作用機制，為探索預防和治療動脈粥樣硬化新方法提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2015年1月1日至2018年8月8日在浙江醫院心內科連續住院且行冠狀動脈（主要分支：前降支、回旋支、右冠狀動脈）造影（coronary angiography，CAG）和IVUS檢查患者34例，男24例，女10例，平均年齡（66.24±10.40）歲，平均身高（165.88±6.71）cm，平均體重（65.96±11.81）kg；其中穩定型心絞痛11例（32.35%），不穩定型心絞痛23例（67.65%）；有高血壓疾病23例，糖尿病14例，高血脂9例，冠心病家族史4例，高血糖1例；有吸煙史6例。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 IVUS檢查 完成CAG檢查后，冠狀動脈主要分支30%～90%狹窄的患者再行IVUS檢查。采用Opti－Cross3.0F（美國Boston Scientific公司）機械旋轉型超聲導管，將導引導絲送至目標血管遠端，予硝酸甘油針200μg充分擴張血管后，將IVUS導管沿導引導絲送至目標病變遠端，按下自動回撤鍵，超聲探頭以0.5 mm/s恒定速度由遠端自動回拉至冠狀動脈各主要分支開口，探頭回撤同時機器同步記錄影像。

1.2.2 IVUS圖像分析 采用QIvusiMap Basic Viewer 3.0圖像處理工作站進行影像分析。IVUS圖像納入標準：（1）血管滿足：①血管緊貼心包腔段：心包腔邊界垂直冠狀動脈血管外彈力膜（extra-elastic membrane，EEM）最短距離≤1 mm；②存在斑塊（血管內膜厚度＞0.3 mm提示斑塊[4]）；（2）血管緊貼心包腔段兩端（滿足心包腔邊界垂直血管EEM最短距離＞1 mm或者毗鄰的心包腔結構消失血管段）各5 mm血管內存在斑塊。排除標準：既往接受冠狀動脈旁路移植術、急性心肌梗死、冠狀動脈慢性閉塞病變、懷疑有冠狀動脈炎、冠狀動脈發育畸形患者[5]，避開存在分支血管匯入血管段以及心肌橋血管段。最終34條冠狀動脈血管滿足標準，納入研究圖像68幀，均取斑塊負荷最大幀。

1.2.3 斑塊分組和斑塊測量 將符合納入標準（1）的圖像歸為組一。圖像上用一條平行于壁層心包膜分隔線（T）將血管均分成兩部分，兩部分血管EEM邊界距分隔線垂直距離相等，將毗鄰心包腔結構部分為組一心包腔組（P組)，毗鄰心肌部分為組一心肌面組（M組）[6]，見圖1a。分別測量各組斑塊橫截面積。

將符合納入標準（2）的圖像歸為組二。參考臨近血管緊貼心包腔段內壁層心包膜方向，與之平行做一條分隔線（T'）將血管均分成兩部分，參考臨近血管緊貼心包腔段內相應象限，將毗鄰心包腔結構部分為組二心包腔組（O組)，毗鄰心肌部分為組二心肌面組（I組），見圖1b。分別測量各組斑塊橫截面積。

圖1 冠狀動脈血管內超聲（I V US）影像（a：組一影像及分組，箭頭所示為心包膜；b：組二影像及分組）

斑塊定量測定：（1）斑塊負荷=斑塊橫截面積/外彈力膜橫截面積；（2）斑塊偏心指數（EI），EI=（最大斑塊厚度-最小斑塊厚度）/最大斑塊厚度，EI＜0.5為向心性斑塊，EI≥0.5為偏心性斑塊；（3）血管中膜和斑塊間常邊界不清，斑塊橫截面積測量遵從“斑塊+中膜”面積[7]。

1.2.4 冠狀動脈CTA圖像EAT測量 所有患者中23例術前同時行冠狀動脈CTA檢查。冠狀動脈CTA圖像上選擇合適的心臟影像切面，使用-190～-30 Hu CT值獲得脂肪組織所在區域。縱軸IVUS影像上測得組一、組二中選取的影像距冠狀動脈分支開口的長度（D值），根據D值確定CTA圖像上測量EAT的位置，測量冠狀動脈外心包腔側和心肌面側垂直血管的EAT厚度。

2 結果

2.1 冠狀動脈斑塊一般情況 組一、組二納入斑塊各34個，27個位于前降支，4個位于回旋支，3個位于右冠狀動脈。組一D值為（45.39±15.97）mm，明顯高于組二的（37.64±14.35）mm，差異有統計學意義[差值為7.75，95%置信區間（CI）：4.30～11.20，P＜0.001]。組一EI=0.93±0.15，組二EI=0.94±0.12，均為偏心性斑塊。

2.2 組一、組二內斑塊面積的比較 組一內，P組斑塊面積小于M組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。組二內，O組與I組斑塊面積比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 組一內斑塊面積的比較（mm2）

表3 組二內斑塊面積的比較（mm2）

2.3 各組冠狀動脈CTA圖像EAT厚度的比較 共11例患者血管CTA圖像納入測量分析。組一中的P組EAT厚度小于M組以及組二中的O組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；與組二中I組比較，組二中的O組及組一中M組EAT厚度的差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 各組冠狀動脈C T A圖像E A T厚度的比較（mm）

3 討論

EAT是一種內臟脂肪組織。在人類心臟中，EAT位于房室溝和室間溝中，圍繞著冠狀動脈的主要分支、心房、右心室游離壁和左心室心尖部，圍繞血管周圍的脂肪組織亦稱為血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT），所有的冠狀動脈都被大量PVAT包圍[8]。EAT在維持冠狀動脈內脂肪酸穩態中起重要作用。

EAT是代謝活躍的旁分泌及內分泌器官，分泌大量抗炎及促炎脂肪因子。抗炎脂肪因子如脂聯素、趨化素、CTRP9、Sfrp5等，具有抗炎、抗內皮功能紊亂和保護心肌的作用；促炎脂肪因子如瘦素、抵抗素、內脂素、IL-6、TNF-α等，具有促進動脈粥樣硬化、炎癥和內皮功能紊亂作用[9]。病理狀態下（如冠心病）EAT正常功能失衡，EAT分泌局部環境促炎脂肪因子水平增高，抗炎脂肪細胞因子水平減低[10]；初始的冠狀動脈粥樣硬化斑塊可提升EAT的促炎癥作用[11]。血管壁厚度決定促炎癥脂肪因子進入血管壁方式：薄壁小血管中促炎癥脂肪因子可通過旁分泌機制，彌散直接進入血管壁；促炎脂肪因子亦可通過血管分泌（內分泌）彌散進入中等以上血管外膜的滋養血管內，在滋養血管支配區域，影響局部平滑肌細胞、內皮細胞，促進炎癥發生、斑塊生成和發展及表型改變[12]。伍瓊等[13]通過冠狀動脈造影血流的TIMI分級，將患者分為慢血流組（Ⅰ～Ⅱ級，16例）和正常血流組（Ⅲ級，127例），均行超聲檢測EAT厚度及血液生化檢測（包括纖維蛋白原濃度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數、血小板計數和血小板聚集率）并分析，結果發現EAT厚度與非阻塞性冠狀動脈慢血流相關。此外，EAT分泌的促炎癥脂肪因子可直接作用于心肌，與周圍的心房肌細胞、細胞外基質及血管內皮細胞相互作用，共同參與房顫的發生、發展過程[14]。

Mckenney等[15]將早期冠心病實驗豬模型EAT手術移除，3個月高脂飲食后發現動脈粥樣硬化病變生長相對于對照組顯著延緩，證實EAT有促動脈粥樣硬化的作用。本研究中，IVUS圖像上選取的冠狀動脈緊貼心包腔段（組一）是血管外膜（心包腔側）幾乎貼著心包膜臟層的特殊血管段，空腔結構的緊貼出現讓此側覆蓋的血管外EAT幾近消失，CTA圖像組一中P組EAT厚度小于M組，差異有統計學意義（P＜0.01），印證EAT在冠狀動脈心包腔側和心肌面側存在厚度差異；組一內P組斑塊面積亦小于M組，差異有統計學意義（P＜0.01）。組二內比較結果提示，當冠狀動脈兩側EAT厚度、對應的冠狀動脈內兩側斑塊面積差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

本研究中斑塊位于前降支居多。Cullu等[16]收集連續冠狀動脈CTA檢查的108例患者資料，評估每條冠狀動脈斑塊后，分為無斑塊組、斑塊在前降支組、斑塊在右冠組、斑塊在回旋支組和斑塊在混合組（兩支或以上血管有斑塊），發現EAT厚度在前降支組和混合組顯著高于其他組，表明EAT厚度的大小增長與斑塊大小增長直接成比例，尤其在前降支。

本研究仍存在局限性：因入選條件等因素，研究樣本量偏少，許多患者術前未行冠狀動脈CTA檢查，導致測得的EAT厚度數據樣本量亦偏少；因測量的局限性，斑塊和EAT的測量僅選取了單個代表截面，非連續體積的定量測定，不能完全反應整個血管段的斑塊和EAT情況。

綜上所述，冠狀動脈無分支匯入段，冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成和發展可能與失去正常功能的EAT有關，血管周圍EAT厚度的差異可影響斑塊的分布。