CalliSpheres載藥微球聯(lián)合索拉非尼治療TACE后進(jìn)展的不可切除肝癌患者中的療效分析

方劍 姜仁鴉 汪正飛

原發(fā)性肝癌是我國目前發(fā)病率第4位、致死率第2位的惡性腫瘤，多數(shù)患者就診時已失去手術(shù)機(jī)會。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前治療不可切除肝癌的主要方法。然而，仍有部分患者在TACE后短期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，轉(zhuǎn)為以系統(tǒng)性治療為主，預(yù)后欠佳。

使用CalliSpheres載藥微球的TACE（transarterial chemoembolization with durg-eluting beads，DEB-TACE）能夠通過長效釋藥和更持久、徹底的血管栓塞彌補(bǔ)傳統(tǒng)TACE的不足；索拉非尼則是目前臨床上廣泛使用的一線系統(tǒng)治療藥物，能夠抑制TACE后缺氧環(huán)境對腫瘤血管生長的誘導(dǎo)。本研究回顧C(jī)alliSpheres DEB-TACE治療TACE后改良實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）判定為進(jìn)展的不可切除肝癌患者，探討其有效性和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2020年1月衢州市人民醫(yī)院接受TACE治療進(jìn)展的不可切除肝癌患者共38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]；（2）入組前6個月內(nèi)曾接受TACE治療，治療前2周內(nèi)mRECIST評定為疾病進(jìn)展（progression of disease，PD），包括出現(xiàn)新發(fā)病灶、腫瘤直徑總和增加≥20%；（3）Child-Pugh肝功能評級A或B級；（4）體力狀態(tài)分析（performance status，PS）評分0～2分；（5）不適合手術(shù)切除或肝移植；（6）不適合局部消融治療；（7）未接受過系統(tǒng)治療；（8）主要器官功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知肝膽管細(xì)胞癌、混合細(xì)胞癌及纖維板層細(xì)胞癌；以往（5年內(nèi)）或同時患有其它未治愈的惡性腫瘤；（2）在入組前3個月內(nèi)接受DEB-TACE、腫瘤消融或?qū)Ω闻K進(jìn)行外部束放射治療；（3）臨床中接受過索拉非尼等抗血管生成藥物、PD-1等免疫治療；（4）肝內(nèi)大血管轉(zhuǎn)移（macrovascular invasion，MVI）或肝外轉(zhuǎn)移（extrahepaticspread，EHS）；（5）Child-Pugh肝功能評級C級；（6）難以控制的腹水、肝性腦病或食管胃底靜脈曲張出血。38例患者臨床資料詳見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 38例患者臨床資料

1.2 方法

1.2.1 DEB-TACE 根據(jù)說明書將CalliSpheres載藥微球（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司，藍(lán)色型100～300μm）1瓶與30～50 mg注射用鹽酸表柔比星混勻，30 min載藥完成，靜置5 min后備用。以Seldinger法經(jīng)股動脈置入5 F動脈鞘后，于腹腔干等處行DSA檢查明確腫瘤情況及血供特點，以2.7 F微導(dǎo)管超選擇進(jìn)入腫瘤供血動脈。通過三通管將碘對比劑和載藥微球的混合液連通并不斷攪動混勻，經(jīng)微導(dǎo)管脈沖式注射到選擇的腫瘤動脈內(nèi)，當(dāng)對比劑流動明顯減慢直至停止時暫停栓塞。再次行DSA檢查并決定是否繼續(xù)栓塞，直到腫瘤染色完全消失。如1瓶CalliSpheres微球用完后仍有病灶染色，則選用100～300μm Embosphere載藥微球繼續(xù)栓塞，直至腫瘤染色消失。栓塞完畢后拔除導(dǎo)管鞘，壓迫穿剌部位并包扎傷口，術(shù)側(cè)下肢伸直制動24 h。

DEB-TACE的首次治療在索拉非尼開始給藥2～3周后完成。在隨訪期間影像學(xué)檢查出現(xiàn)下列情況則重復(fù)DEB-TACE：（1）腫瘤壞死不完全；（2）病灶重新生長；（3）出現(xiàn)新病灶。治療間隔≥2個月。

1.2.2 索拉非尼的使用 首次DEB-TACE前2～3周開始服用索拉非尼400 mg/d，介入治療前、后2 d停用，術(shù)后第3天恢復(fù)至400 mg/d，并逐步加量至800 mg/d。出現(xiàn)不良反應(yīng)則減至400 mg/d，或400 mg隔日給藥。根據(jù)患者耐受情況調(diào)整用量。

1.3 療效評估

1.3.1 PD的定義 基于肝癌治療反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in cancer of the liver，RECICL）[3]，本研究中PD定義為：無法通過TACE治療受益的進(jìn)展，即：（1）肝內(nèi)腫瘤直徑總和增加≥25%；（2）治療后4周內(nèi)肝功能Child-Pugh C級；（3）出現(xiàn)MVI或EHS；（4）連續(xù)2次DEB-TACE治療后，腫瘤存活范圍≥50%或肝內(nèi)出現(xiàn)彌漫性新發(fā)病灶。當(dāng)患者出現(xiàn)上述情況，則停止DEBTACE治療。肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶不認(rèn)為出現(xiàn)PD。

1.3.2 主要觀察終點 無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）：指自首次服用索拉非尼當(dāng)天直至第一次影像學(xué)評估PD或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。總生存期（overall survival，OS）：指從首次服用索拉非尼當(dāng)天開始到由于任何原因而死亡的時間。

1.3.3 次要觀察終點 疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）：指患者從入組到出現(xiàn)PD的時間。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS）：患者從入組到出現(xiàn)MVI或EHS的時間。

1.3.4 不良反應(yīng) 安全隨訪期為首次服用索拉非尼至末次治療后90 d。期間每30 d隨訪1次。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度參照通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版（Common Terminology Criteria Adverse Events Version 5.0）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以中位數(shù)表示，計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示。采用Kaplan-Meier法分析中位OS、PFS、TTP、出現(xiàn)MVI或EHS時間，計算6個月、1年的累積生存率。

2 結(jié)果

2.1 DEB-TACE治療次數(shù)及索拉非尼用藥時間 38例患者共行DEB-TACE治療49次，其中3例患者治療3次，5例患者2次，30例患者1次。平均索拉非尼用藥時間為（8.7±4.2）個月。

2.2 治療效果 中位PFS時間為8.0個月，中位OS為12.0個月，6個月、1年的累積生存率分別為89.4%、59.1%。

2.3 PD模式 1年內(nèi)出現(xiàn)PD 30例（79.0%），表現(xiàn)為肝內(nèi)腫瘤直徑總和增加≥25%9例（23.7%），MVI 10例（26.3%），EHS 7例（18.4%），肝功能進(jìn)展至Child C級4例（10.5%）。中位TTP為6.0個月，中位DMFS 8.0個月。出現(xiàn)MVI的中位時間為8.0個月，出現(xiàn)EHS的中位時間為7.0個月。

2.4 安全性 索拉非尼用藥6個月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2。ALT及AST升高、手足皮損、白細(xì)胞下降為最常見的不良反應(yīng)，ALT升高為最常見的Ⅲ、Ⅵ級不良反應(yīng)，發(fā)生率為57.9%（Ⅲ級42.1%，Ⅵ級15.8%）。

表2 索拉非尼用藥6個月內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

3 討論

TACE是無法手術(shù)切除肝癌患者主要的治療手段[4]。然而，不少因素制約了TACE的療效，主要有：（1）栓塞劑的缺陷導(dǎo)致局部藥物釋放缺少穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，且由于腫瘤的動脈供血模式的差異，沉積的碘油混懸劑容易流失致供瘤血管再通；（2）血管栓塞后造成腫瘤周圍缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）上調(diào)，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等表達(dá)增多，促進(jìn)了腫瘤新生血管生長、侵襲，從而加速腫瘤進(jìn)展。因此，部分肝癌患者在傳統(tǒng)TACE后仍在短期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，轉(zhuǎn)為以系統(tǒng)性治療為主，預(yù)后較差。

CalliSpheres是目前應(yīng)用較廣的國產(chǎn)載藥微球，能夠達(dá)到徹底、長期栓塞腫瘤血管的效果，同時能緩慢釋放所載藥物，提高腫瘤內(nèi)的化療藥物濃度、延長藥物作用時間。因此，CalliSpheres載藥微球被認(rèn)為能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)TACE栓塞劑的不足，對于TACE反應(yīng)欠佳的腫瘤能夠取得更好的療效[5-6]。索拉非尼是《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》所推薦的一線系統(tǒng)治療藥物[7]。除了可以通過阻斷RAF/MEK/ERK信號通路直接抑制腫瘤細(xì)胞生長外，還能直接抑制VEGF受體，減少缺氧環(huán)境下腫瘤新生血管的形成[8]。因此，TACE聯(lián)合索拉非尼被認(rèn)為是具有應(yīng)用前景的聯(lián)合治療方式，能夠明顯提高不可切除肝癌的治療效果。

然而，當(dāng)TACE術(shù)后出現(xiàn)mRECIST進(jìn)展時，在索拉非尼的基礎(chǔ)上，繼續(xù)行TACE能否使肝癌患者額外受益，一直存在爭議[9-10]。Kudo等[11]在TACTICS研究中發(fā)現(xiàn)：（1）mRECIST所認(rèn)為的肝癌進(jìn)展，并不意味著TACE治療的失敗，即使肝內(nèi)出現(xiàn)了新的病灶進(jìn)展，繼續(xù)行TACE治療仍有治療作用；（2）將基于RECICL來重新定義的腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，即無法TACE治療的進(jìn)展作為是否停止TACE治療的依據(jù)，能夠使患者更大程度地從TACE中獲益。因此，在本研究中，參考RECICL的標(biāo)準(zhǔn)，將PD及停止DEB-TACE的標(biāo)準(zhǔn)定義為無法通過TACE治療受益的進(jìn)展，新發(fā)病灶則不被認(rèn)為是PD。同時，并未規(guī)定固定的DEB-TACE治療間期，而是采取按需重復(fù)的原則，延長了兩次DEB-TACE的治療間隔。

本研究中，經(jīng)DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療的傳統(tǒng)TACE后進(jìn)展肝癌患者的中位OS為12.0個月，優(yōu)于單用索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌的生存時間（中位OS 6.5～10.7個月）[12]。可能原因有：（1）CalliSpheres載藥微球彌補(bǔ)了傳統(tǒng)栓塞劑的不足，對于因腫瘤血供模式、碘油沉積效果等因素導(dǎo)致介入術(shù)后反應(yīng)欠佳的腫瘤能夠取得更好的療效；（2）TACTICS中所定義的PD及停止TACE治療的標(biāo)準(zhǔn)更適于評價肝癌TACE術(shù)后的效果，并能使TACE更充分地發(fā)揮其治療作用；（3）首次DEBTACE前口服索拉非尼至少2周，能夠改變腫瘤的血供模式，下調(diào)術(shù)后缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，從而有利于提高聯(lián)合治療的效果[11]。

在對于安全性的觀察中，相較既往研究，并未觀察到因DEB-TACE而額外出現(xiàn)的不良反應(yīng)種類，Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)的發(fā)生率亦無明顯升高[11]。提示聯(lián)合使用Calli－Spheres載藥微球的DEB-TACE并不會增加額外的安全風(fēng)險。這可能與采用按需重復(fù)DEB-TACE的方案有關(guān)。由于減少了單位時間內(nèi)DEB-TACE的次數(shù)，可能減弱了血管栓塞對于肝功能的影響及對肝硬化進(jìn)程的促進(jìn)。可見為了使患者受益最大化，究竟是增加介入治療次數(shù)，還是側(cè)重保護(hù)肝功能盡量延長治療間隔，是一個值得思考的問題。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究樣本量較小，且為回顧性研究，無法設(shè)置對照組。其次，由于采用RECICL而非mRECIST為基礎(chǔ)來定義PD，且相關(guān)研究較少，無法與其他文獻(xiàn)中的PFS進(jìn)行比較。因此，本研究結(jié)論還需要大樣本、多中心、前瞻性臨床研究來進(jìn)一步驗證。

綜上所述，TACE治療后腫瘤進(jìn)展的患者，仍然具有繼續(xù)DEB-TACE治療的價值。對于這類患者，使用CalliSpheres載藥栓塞微球的DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼能夠獲得較單用索拉非尼更好的療效，并且不會增加額外的風(fēng)險。