除菌過濾技術在藥品生產實踐中的問題及對策分析

摘要：目的：了解藥品生產企業應用除菌過濾技術中存在的問題，參照《除菌過濾技術及應用指南》的相關要求，促進藥企規范應用除菌過濾技術，提高藥品的無菌水平。方法：統計分析我省2018-2020年藥企生產檢查中除菌過濾技術應用中存在的問題，對問題分類總結，并提出解決問題的對策。結果：藥企生產過程中除菌過濾技術應用的問題主要包括文件和記錄、過濾工藝設計、重復使用以及驗證等四個方面。 結論： 建議藥企生產過程中重視除菌過濾的使用記錄，合理設計除菌過濾工藝，規范重復使用，定期進行除菌過濾驗證，確保除菌過濾效果。

關鍵詞：除菌過濾技術，藥品生產企業，問題，對策

除菌過濾主要是指通過物理截留去除微生物的方法，以達到無菌藥品相關質量要求的過程。在藥品生產的過程中，尤其是那些終端沒有滅菌工藝的產品，主要依靠除菌過濾技術以及無菌生產環境來實現無菌要求，對于這些藥品重視除菌過濾技術的應用至關重要。隨著對于除菌過濾技術有相應的應用指南，但不同企業在貫徹執行的過程中存在差異，因此仍然不可避免地會存在一些問題。本文旨在分析除菌過濾技術在藥品企業生產實踐中存在的問題，并提出改善對策。

1 除菌過濾技術在藥品生產實踐中存在的問題統計

參照指南中的相關內容，對藥企除菌過濾技術應用中存在的問題進行統計和分類，發現主要有四類問題：①文件和記錄問題：這個問題占比為60%，主要包含除菌過濾技術的應用、完整性測試以及相關的記錄，這類問題通常是由于員工操作不規范，記錄不完整導致的;②除菌過濾工藝設計問題：占比12%，主要是由于除菌過濾工藝參數不合理，缺乏數據支撐;③除菌過濾的驗證問題：占比10%，包含除菌過濾器性能的驗證以及過濾工藝驗證2個部分;④除菌過濾重復使用問題：占比8%，除菌過濾器在設計時通常是僅考慮一次性使用的，但實際應用中常會出現重復使用等情況。

2 解決對策分析

2.1 重視除菌過濾的使用記錄

除菌過濾系統的正確使用應包含組裝設備、確定設備密閉性、選擇合適的參數以及進行完整性測試等。首先設備在組裝時應嚴格參照安裝說明書，并盡量避免安裝過程中造成的污染，同時安裝過程中要注意設備各個接口處的氣密性，組裝結束后要及時進行沖洗，并確定密閉性。實際應用中應該要對除菌過濾效果有影響的如壓差、流速、時間和溫度等參數進行控制與記錄。完整性測試則需要嚴格參照廠家的操作說明執行，測試過程中也需要關注相關的參數與指標。制藥企業應該建立非常完善的標準操作規程，并嚴格按照操作規程執行，做好相關的文件記錄工作。若應用中出現異常或偏差時間，應及時進行偏差分析，并啟動糾偏措施。

2.2 合理設計除菌過濾工藝

藥企業在選擇除菌過濾器時，通常只考慮其材質、規格、型號，而其壓差、溫度范圍、以及流量和滅菌條件等參數是完全參照廠家提供的說明書。而在應用中，藥企應根據實際情況選擇合適的工藝參數，并確定其參數范圍。部分藥企在進行供應商管理時通常只對原輔料供應商進行管理，除菌過濾器則多當成是耗材管理，未對其進行必要的質量控制。因此，我們認為，作為藥企應該將除菌過濾器的供應商也應該納入到合格供應商目錄進行管理，其除菌過濾效果直接對產品的質量產生影響，因此必須引起足夠的重視。

2.3 評估過濾工藝風險，開展工藝驗證

除菌過濾器的自身性能通常是由供應商完成，過具體的過濾工藝驗證則需要 藥企自行完成。過濾工藝的驗證通常包含化學兼容性試驗、細菌截留試驗、可浸出物或提取物試驗、吸附評估以及安全性評估和等。若除菌過濾后，以終端藥品作為潤濕介質開展完整性測試，還需開展完整性測試的驗證。從當前是情況來看，相當部分藥企的除菌過濾驗證都是委托給廠家或第三方檢驗機構進行的，但第三方并不是所有驗證都能接，比如吸附實驗和浸出物試驗這些就無法通過第三方進行驗證。

因此我們認為藥企應在充分掌握除菌過濾工藝的驗證要求，評估現有工藝存在的風險，確定哪些項目需要進行驗證，即使需要委托第三方進行驗證，也需要在委托協議中明確驗證的項目、驗證的方法等，確保驗證工作的完整性。在第三方驗證結束，開驗證報告后，藥企首先要對其作符合性以及實用性確認，并將報告納入到文件體系進行管理。對于第三方無法開展的吸附實驗和浸出物試驗，必須企業自行組織完整驗證。

2.4 充分進行評估驗證，規范重復使用次數

通常情況下除菌過濾器都是一次性使用的，但事實上處于成本等因素考慮，除菌過濾器存在大量重復應用的情況。我們并不是反對重復應用，而是認為藥企要對除菌過濾器能否進行重復使用，以及重復使用對除菌過濾的影響進行評估。在數據支撐下，最終確定除菌過濾器是否可以重復應用，可重復應用的次數為多少等問題。

3 討論

除菌過濾技術對藥品，特別是終端不滅菌藥品，具有至關重要的作用。除菌過濾器的選擇，參數工藝的設計和驗證等都對藥品的安全與質量產生著直接的影響。因此，除菌過濾系統是大部分藥企的CCP點，需要重點關注。藥企生產過程中除菌過濾技術應用的問題主要包括文件和記錄、過濾工藝設計、重復使用以及驗證等四個方面。我們建議藥企生產過程中重視除菌過濾的使用記錄，合理設計除菌過濾工藝，規范重復使用，定期進行除菌過濾驗證，確保除菌過濾效果。

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作者簡介：吳士佳（1994/2），女，江蘇南京人，本科，中級職稱，研究方向：除菌過濾技術、藥品微生物檢驗等

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