左西孟旦聯合凍干重組人腦利鈉肽治療老年難治性ICM心衰的療效觀察

王文娟 孫曉曉 劉靖美 陳可斌 王均志

缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）屬于冠心病的晚期階段，起病由于心肌長期缺血導致冠狀動脈粥樣硬化，造成心肌彌漫性纖維化，其病情復雜，治愈率低，屬于難治性疾病[1]。心衰是ICM發展階段中的一種典型癥狀，由于ICM患者長期心肌缺血壞死，引起心肌運動功能障礙，一般高發于中老年人群[2]。目前臨床多應用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療老年難治性ICM心衰，雖有一定療效，但考慮老年患者機體功能下降，病情惡化的風險高，以上常規藥物無法有效控制病情發展[3]。左西孟旦為心臟治療的藥物，用于彌補常規藥物治療不佳，凍干重組人腦利鈉肽常用于治療急性失代償心力衰竭，但目前將左西孟旦聯合凍干重組人腦利鈉肽治療的研究較少[4]。現對左西孟旦聯合凍干重組人腦利鈉肽治療老年難治性ICM心衰的療效進行探討，所得結論在下文中體現。

1 資料與方法

1.1 基礎資料

選擇74例老年難治性ICM心衰患者于2019年1月—2020年1月在我院接受醫治，按隨機數字表法分為對照組（37例）和試驗組（37例）。其中對照組患者男25例，女12例；病程0.9~4年，平均（2.71±1.13）年；年齡62~79歲，平均（67.71±5.54）歲；心力衰竭分級（New York heart association，NYHA）[5]：Ⅳ級6例，Ⅲ級11例，Ⅱ級20例。試驗組患者男23例，女14例；病程1~5年，平均（2.95±1.24）年；年齡61~83歲，平均（67.62±5.33）歲；NYHA分級：Ⅳ級5例，Ⅲ級13例，Ⅱ級19例。疾病診斷標準：依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中關于ICM心衰的診斷標準。納入標準：（1）符合上述診斷標準者；（2）年齡＞60歲者；（3）NYHA分級在Ⅱ~Ⅳ級之間者；（4）休息狀態下有明顯心衰癥狀，輕微活動下有肺、體循環淤血癥狀者；（5）患者及家屬知情同意者等。本研究經本院醫學倫理委員會批準后實施。排除標準：（1）其他心臟疾病引起的心衰患者；（2）患嚴重血壓疾病者；（3）合并腦、肝、腎臟等器官功能不全者；（4）對本研究藥物過敏者等。

1.2 治療方法

對照組患者給予纈沙坦膠囊[天大藥業(珠海)有限公司，國藥準字H20030777，規格：80 mg]40 mg/次，1次/d；螺內酯片（江蘇長江藥業有限公司，國藥準字H20084493，規格：20 mg）20 mg/次，1次/d；阿替洛爾片[重慶科瑞制藥(集團)有限公司，國藥準字H19994053，規格：50 mg]25 mg/次，1次/d。試驗組在對照組的基礎上，采用左西孟旦聯合凍干重組人腦利鈉肽治療，左西孟旦注射液（Orion Corporation Orion Pharma，國藥準字HJ20200028，規格：12.5 mg）靜脈推注，起始劑量為12 μg/kg，若無不良反應，則以0.1 μg/（kg·min）速度靜脈滴注，1 h后根據體征調整為0.15~0.2 μg/（kg·min），持續21 h。凍干重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033，規格：0.5 mg）靜脈推注，起始劑量為1.5 μg/kg，再持續以0.0085 μg/（kg·min）速度滴注，持續46 h。兩組均連續治療3 d。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效。療效判斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]：顯效：呼吸困難、肺水腫及下肢水腫等現象基本消失，心功能改善超過2級；有效：呼吸困難、肺水腫及下肢水腫等現象明顯改善，心功能改善1級；無效：呼吸困難、肺水腫及下肢水腫等現象無改善，心功能無改善。總有效率=顯效率+有效率。（2）心功能。分別于相同時間點采集兩組患者外周靜脈血，進行離心，離心后，保留上清液，等待檢測。使用熒光免疫層析技術檢測N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，彩超檢查左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）及左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。（3）炎性因子水平。血液采集與血清制備同（2），采用酶聯合免疫吸附檢測血清白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C反應蛋白（C reactive protein，CRP）水平。（4）不良反應。治療期間記錄兩組發生低血壓、頭暈、口干、胃腸道反應、室性心動過速的情況，總發生率=（低血壓+頭暈+口干+胃腸道反應+室性心動過速）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

以下數據的計算分析均通過應用SPSS 22.0軟件進行，經計算，P＜0.05，提示其數據差異在統計學研究中有意義。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以（x-±s）表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療后試驗組患者的臨床總有效率（83.78%），較對照組（51.35%）升高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 心功能

治療后兩組患者血清NT-proBNP和LVEDD水平均低于治療前，且試驗組低于對照組；而LVEF水平高于治療前，且試驗組高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者心功能指標水平比較（±s）

表2 兩組患者心功能指標水平比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

?

2.3 炎性因子

治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平均低于治療前，且試驗組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

?

2.4 不良反應

治療期間，試驗組患者的不良反應發生率為18.92%，低于對照組的51.35%（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應比較[例（%）]

3 討論

ICM發病原因主要是由于冠狀動脈粥樣硬化，使得動脈血管出現病變，引發管腔狹窄或閉塞，造成冠脈血流量大大減少，難以提供正常心肌代謝所需的血流量，長期處于缺血作用下，心肌細胞也處于缺血、缺氧的狀態，致使心肌細胞壞死、病變，產生心肌纖維化和心肌瘢痕，進而導致ICM[8]。45歲以上中年人是ICM的高發人群，且男性的發病率要高于女性，但是近年來，隨著年輕人不健康的飲食和作息習慣產生，ICM發病呈年輕化的趨勢[9]。充血型ICM較為常見，其病癥主要有心絞痛、心衰、心栓和心律失常等，而心衰是伴發概率最高的癥狀[10]。臨床治療原則為藥物治療為主，纈沙坦、替米沙坦等屬于血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體，完全阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結合，從而降低血壓，并且血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑能提高還原性輔酶Ⅱ活性和黃嘌呤氧化酶含量，減少一氧化碳等炎性因子水平；利尿劑主要治療有液體滯留的心衰患者，具有降低血壓、脫水等作用，但是因其利尿和利鈉機制，會減少循環血容量和血管壁中鈉離子含量，進而減小血管張力，導致出現電解質、代謝紊亂、氮質血癥等不良反應；醛固酮受體拮抗劑如螺內酯可利尿保鉀，能阻斷醛固酮效應，抑制心血管重塑，降低充血型ICM心衰患者的病死率，但易出現高鉀血癥等副作用[11]。

左西孟旦是鈣離子增敏劑，可與肌鈣蛋白結合，然后轉化為具有生物活性的半胱氨酸以及其衍生物，發揮提高心肌收縮的能力，且被腸道吸收快[12]。此外左西孟旦通過抑制心臟磷酸二酯酶活性，阻止環化腺核苷一磷酸的降解，進而增加環化腺核苷一磷酸水平，從而提高細胞膜上蛋白激酶活性，促進鈣通道膜蛋白磷酸化，使心肌細胞收縮能力增強[13]。凍干重組人腦利鈉肽是B型利鈉肽，屬于人體分泌的一種內源性多肽，能夠與特異型利鈉肽受體結合，提高細胞內環單磷酸鳥苷水平，并能舒張平滑肌細胞，利于靜動脈血管擴張，進而迅速降低全身動脈壓、右心房壓和肺毛細血管壓，發揮交感神經系統活性，從而減小心臟前后負荷，改善心功能[14]。由上述研究結果可知，相較于對照組，治療后試驗組患者臨床總有效率及LVEF水平升高，且LVEDD和NTproBNP水平較對照組降低，在治療期間，試驗組患者不良反應發生率低于對照組，提示左西孟旦聯合凍干重組人腦利鈉肽可有效改善老年難治性ICM心衰患者心功能，減少不良反應的發生，且效果優越，與趙惠萍等[15]的研究結果吻合。炎性因子水平與老年難治性ICM心衰疾病存在密切關聯，其中IL-6是常見的炎性因子，水平升高會破壞心肌細胞造成損傷，使得病情惡化；TNF-α參與調節免疫功能，水平升高加重病情；CRP由炎性因子釋放，其水平升高提示存在炎癥反應，不利于病情恢復。本研究中，相較于對照組，治療后試驗組血清TNF-α、CRP和IL-6水平均下降，提示左西孟旦聯合凍干重組人腦利鈉肽能抑制機體炎癥程度，減少炎性因子造成的損傷。分析其原因可能為：炎癥是動脈粥樣硬化性疾病的始動反應，炎性因子與水平與ICM病情的發展具有相關性，左西孟旦是一種心肌肌動蛋白，具有抗氧化、抗炎作用，可增加平滑肌三磷酸腺苷敏感性，激活鈣鈉交換體排除鈣離子，進而減少鈣離子內流；而凍干重組人腦利鈉肽不僅能抑制轉化生長因子-β轉錄，下調炎性因子基因表達，而且能擴張外周血管，增加環磷鳥苷含量，達到強有力的血管舒張作用，減少炎性物質的釋放，起到抗炎作用[16]。

綜上，左西孟旦聯合凍干重組人腦利鈉肽能有效改善老年難治性ICM心衰患者心功能，抑制炎癥反應，同時，減少不良反應的發生，效果顯著，值得在臨床上應用。但是左西孟旦聯合凍干重組人腦利鈉肽治療老年難治性ICM心衰患者體內氧化應激反應的影響機制暫不明確，需進行大樣本量、多中心的深入研究。