乳腺癌家族史與絕經(jīng)后乳腺癌臨床病理因素的關(guān)系及對預(yù)后的影響

王昭君，陳美華，馬海廣，張祥建，許踐剛

(溫州市中心醫(yī)院 腫瘤外科，浙江 溫州 325000)

絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病人數(shù)逐漸增多[1-3]。乳腺癌家族史(family history，F(xiàn)H)是乳腺癌發(fā)病的明確危險因素[4]，但對絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病的影響尚不明確。本研究分析乳腺癌家族史與絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系及對預(yù)后的影響,為進(jìn)一步探討絕經(jīng)后乳腺癌的生物學(xué)特性提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年6月—2018年4月于溫州市中心醫(yī)院因乳腺癌行手術(shù)治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者240例。納入標(biāo)準(zhǔn)：以乳腺腫塊(可觸及或影像學(xué)檢查腫塊表現(xiàn))就診，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌，術(shù)前未行化療、放療或內(nèi)分泌治療，病歷資料完整。排除肝腎疾病及其他婦科疾病。絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)參考2019年版《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》中有關(guān)絕經(jīng)的定義[5]。乳腺癌家族史定義為患者家系中一、二級家屬中至少1人有乳腺癌，并根據(jù)有無乳腺癌家族史分成FH(+)及FH(-)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，研究對象均知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集相關(guān)臨床病理資料、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，有高血壓病、糖尿病、心臟病中1項或者數(shù)項的患者判定為有基礎(chǔ)病史。

1.2.2 ER/PR狀態(tài) 采用免疫組織化學(xué)方法檢測腫瘤組織ER/PR表達(dá)情況。ER/PR陽性定義為整張切片中≥1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色，ER/PR陰性定義為整張切片中<1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色，或完全無著色[6]。

1.2.3 Her-2狀態(tài) 根據(jù)免疫組化(IHC)結(jié)果， IHC(3+)判定為Her-2陽性，IHC(1+)或IHC(0)判定為Her-2陰性，IHC(2+)認(rèn)為Her-2不確定，需進(jìn)一步通過ISH方法進(jìn)行Her-2基因狀態(tài)檢測[7]。

1.2.4 Ki-67表達(dá) Ki-67的表達(dá)水平以陽性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)來計算，陽性細(xì)胞數(shù)≤14%為低表達(dá)，陽性細(xì)胞數(shù)>14%為高表達(dá)。

1.3 隨訪 統(tǒng)一培訓(xùn)隨訪調(diào)查人員，隨訪結(jié)局采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。采用門診復(fù)查、電話等方式了解患者術(shù)后情況，以死亡為終止事件。隨訪截止日期為2019年8月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件，計量資料比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplain-Meier曲線(log-rank檢驗(yàn))、多因素Cox回歸分析探討納入指標(biāo)與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 240例絕經(jīng)后乳腺癌患者年齡48～86歲，平均(60.13±9.15)歲，中位57歲；BMI為16.77～34.77 kg/m2，平均(24.23±3.75)kg/m2。乳腺癌FH(+)者25人(10.4%)，其中一級家屬乳腺癌病史22例，二級家屬乳腺癌病史2例，同時有一級、二級家族乳腺癌病史1例。FH(+)組平均發(fā)病年齡低于FH(-)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)。見表1。

表1 絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床資料比較

表1(續(xù))

2.2 乳腺癌家族史與臨床病理因素的關(guān)系 FH(+)組和FH(-)組ER陰性率、PR陰性率、Her-2陰性率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 乳腺癌家族史對生存預(yù)后的影響 至隨訪結(jié)束，共失訪6例，失訪率為2.5%，中位隨訪時間為39月。Kaplain-Meier曲線(log-rank檢驗(yàn))結(jié)果顯示，乳腺癌家族史對絕經(jīng)后乳腺癌患者OS的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 15.772，P<0.001)，見圖1。Cox多因素風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果顯示，Her-2陽性、乳腺癌家族史陽性是乳腺癌患者生存預(yù)后的危險因素(P<0.05)，ER陽性是乳腺癌患者生存預(yù)后的保護(hù)因素(P<0.05)，見表2。

圖1 乳腺癌家族史對絕經(jīng)后乳腺癌患者OS的影響

表2 絕經(jīng)后乳腺癌患者多因素Cox風(fēng)險回歸分析

3 討論

內(nèi)源性雌激素參與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展[8]，婦女自然絕經(jīng)后，其血液循環(huán)中仍存在較低水平的雌激素，因此絕經(jīng)后乳腺癌的早期診斷及治療需要引起高度重視。有研究[9-11]報道,家族史陽性者在絕經(jīng)后乳腺患者中的比例約為3.7%～13.5%，且絕經(jīng)后患者家族史陽性比例(13.5%)顯著高于絕經(jīng)前[11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，不考慮乳腺癌患者親屬的診斷年齡，一級家族史與所有亞組老年浸潤性乳腺癌風(fēng)險增加相關(guān)。盡管家族史對乳腺癌產(chǎn)生的風(fēng)險隨年齡增長有所降低，但60歲時的RR仍有1.4(95%CI 1.2～1.6)[13]，Liaw等[14]發(fā)現(xiàn)有家族史的乳腺癌患者平均發(fā)病年齡為61.2歲。本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后乳腺癌患者平均年齡(60.13±9.15)歲，中位年齡57歲，乳腺癌家族史陽性者發(fā)病年齡明顯低于家族史陰性者。

馬擘等[10]研究發(fā)現(xiàn)FH(+)與 FH(-)乳腺癌患者在病理類型及腫瘤直徑方面差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，兩組病理類型、腫瘤大小、組織學(xué)分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與研究報道[10,15]一致。激素受體與家族史陽性乳腺癌的相關(guān)性研究中，有關(guān)結(jié)果不一。有研究[10,16]表明，乳腺癌家族史陽性組ER/PR陽性率有高于陰性組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。曹欣華等[15]發(fā)現(xiàn)乳腺癌家族史陽性患者腫瘤更易表現(xiàn)為ER陰性(P=0.025)、PR陰性(P=0.031)和Her-2陽性(P=0.041)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)H(+)組絕經(jīng)后乳腺癌患者 ER/PR陽性率明顯低于FH(-)組，這與Fukutomi等[17]的研究結(jié)果一致。

薈萃分析顯示[18]，一級乳腺癌或卵巢癌家族史(FHBOC)陽性的乳腺癌患者OS和BCSS更好。Jannot等[19]認(rèn)為FH陽性的女性有更好的原始生存率(HR=0.61，P=0.006)，但當(dāng)調(diào)整患者和腫瘤特征時，F(xiàn)H的影響并未持續(xù)存在。本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后FH(+)患者的生存率明顯低于FH(-)患者，認(rèn)為家族史是影響絕經(jīng)后乳腺癌預(yù)后的危險因素，可能與本研究FH(+)乳腺癌入組人群中Her-2陽性占比較高有關(guān)。研究[20]認(rèn)為Her-2的過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤有較高的侵襲力與轉(zhuǎn)移力，對乳腺癌產(chǎn)生不良預(yù)后。另外本研究發(fā)現(xiàn)ER陽性是乳腺癌患者生存預(yù)后的保護(hù)因素，可能與激素敏感型乳腺癌患者可以從內(nèi)分泌治療中獲益有關(guān)。

綜上所述，絕經(jīng)后乳腺癌且家族史陽性患者發(fā)病年齡更輕，Her-2陽性、乳腺癌家族史是乳腺癌患者生存預(yù)后的危險因素，ER陽性是乳腺癌患者生存預(yù)后的保護(hù)因素。