乳腺癌家族史與絕經后乳腺癌臨床病理因素的關系及對預后的影響

王昭君，陳美華，馬海廣，張祥建，許踐剛

(溫州市中心醫院 腫瘤外科，浙江 溫州 325000)

絕經后乳腺癌發病人數逐漸增多[1-3]。乳腺癌家族史(family history，FH)是乳腺癌發病的明確危險因素[4]，但對絕經后乳腺癌發病的影響尚不明確。本研究分析乳腺癌家族史與絕經后乳腺癌患者臨床病理特征的關系及對預后的影響,為進一步探討絕經后乳腺癌的生物學特性提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年6月—2018年4月于溫州市中心醫院因乳腺癌行手術治療的絕經后乳腺癌患者240例。納入標準：以乳腺腫塊(可觸及或影像學檢查腫塊表現)就診，經病理學證實為乳腺癌，術前未行化療、放療或內分泌治療，病歷資料完整。排除肝腎疾病及其他婦科疾病。絕經標準參考2019年版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》中有關絕經的定義[5]。乳腺癌家族史定義為患者家系中一、二級家屬中至少1人有乳腺癌，并根據有無乳腺癌家族史分成FH(+)及FH(-)。本研究經醫院醫學倫理委員會同意，研究對象均知情同意。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 收集相關臨床病理資料、體質量指數(body mass index，BMI)，有高血壓病、糖尿病、心臟病中1項或者數項的患者判定為有基礎病史。

1.2.2 ER/PR狀態 采用免疫組織化學方法檢測腫瘤組織ER/PR表達情況。ER/PR陽性定義為整張切片中≥1%的腫瘤細胞核呈現不同程度的著色，ER/PR陰性定義為整張切片中<1%的腫瘤細胞核呈現不同程度的著色，或完全無著色[6]。

1.2.3 Her-2狀態 根據免疫組化(IHC)結果， IHC(3+)判定為Her-2陽性，IHC(1+)或IHC(0)判定為Her-2陰性，IHC(2+)認為Her-2不確定，需進一步通過ISH方法進行Her-2基因狀態檢測[7]。

1.2.4 Ki-67表達 Ki-67的表達水平以陽性細胞的百分數來計算，陽性細胞數≤14%為低表達，陽性細胞數>14%為高表達。

1.3 隨訪 統一培訓隨訪調查人員，隨訪結局采用統一標準。采用門診復查、電話等方式了解患者術后情況，以死亡為終止事件。隨訪截止日期為2019年8月。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，Kaplain-Meier曲線(log-rank檢驗)、多因素Cox回歸分析探討納入指標與乳腺癌預后的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 240例絕經后乳腺癌患者年齡48～86歲，平均(60.13±9.15)歲，中位57歲；BMI為16.77～34.77 kg/m2，平均(24.23±3.75)kg/m2。乳腺癌FH(+)者25人(10.4%)，其中一級家屬乳腺癌病史22例，二級家屬乳腺癌病史2例，同時有一級、二級家族乳腺癌病史1例。FH(+)組平均發病年齡低于FH(-)組，差異有統計學意義(P=0.004)。見表1。

表1 絕經后乳腺癌患者臨床資料比較

表1(續)

2.2 乳腺癌家族史與臨床病理因素的關系 FH(+)組和FH(-)組ER陰性率、PR陰性率、Her-2陰性率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3 乳腺癌家族史對生存預后的影響 至隨訪結束，共失訪6例，失訪率為2.5%，中位隨訪時間為39月。Kaplain-Meier曲線(log-rank檢驗)結果顯示，乳腺癌家族史對絕經后乳腺癌患者OS的影響有統計學意義(χ2= 15.772，P<0.001)，見圖1。Cox多因素風險回歸模型分析結果顯示，Her-2陽性、乳腺癌家族史陽性是乳腺癌患者生存預后的危險因素(P<0.05)，ER陽性是乳腺癌患者生存預后的保護因素(P<0.05)，見表2。

圖1 乳腺癌家族史對絕經后乳腺癌患者OS的影響

表2 絕經后乳腺癌患者多因素Cox風險回歸分析

3 討論

內源性雌激素參與乳腺癌的發生和發展[8]，婦女自然絕經后，其血液循環中仍存在較低水平的雌激素，因此絕經后乳腺癌的早期診斷及治療需要引起高度重視。有研究[9-11]報道,家族史陽性者在絕經后乳腺患者中的比例約為3.7%～13.5%，且絕經后患者家族史陽性比例(13.5%)顯著高于絕經前[11]。研究發現[12]，不考慮乳腺癌患者親屬的診斷年齡，一級家族史與所有亞組老年浸潤性乳腺癌風險增加相關。盡管家族史對乳腺癌產生的風險隨年齡增長有所降低，但60歲時的RR仍有1.4(95%CI 1.2～1.6)[13]，Liaw等[14]發現有家族史的乳腺癌患者平均發病年齡為61.2歲。本研究結果顯示，絕經后乳腺癌患者平均年齡(60.13±9.15)歲，中位年齡57歲，乳腺癌家族史陽性者發病年齡明顯低于家族史陰性者。

馬擘等[10]研究發現FH(+)與 FH(-)乳腺癌患者在病理類型及腫瘤直徑方面差異并無統計學意義。本研究結果顯示，兩組病理類型、腫瘤大小、組織學分級比較差異無統計學意義，與研究報道[10,15]一致。激素受體與家族史陽性乳腺癌的相關性研究中，有關結果不一。有研究[10,16]表明，乳腺癌家族史陽性組ER/PR陽性率有高于陰性組的趨勢，但差異無統計學意義。曹欣華等[15]發現乳腺癌家族史陽性患者腫瘤更易表現為ER陰性(P=0.025)、PR陰性(P=0.031)和Her-2陽性(P=0.041)。本研究結果顯示，FH(+)組絕經后乳腺癌患者 ER/PR陽性率明顯低于FH(-)組，這與Fukutomi等[17]的研究結果一致。

薈萃分析顯示[18]，一級乳腺癌或卵巢癌家族史(FHBOC)陽性的乳腺癌患者OS和BCSS更好。Jannot等[19]認為FH陽性的女性有更好的原始生存率(HR=0.61，P=0.006)，但當調整患者和腫瘤特征時，FH的影響并未持續存在。本研究結果顯示，絕經后FH(+)患者的生存率明顯低于FH(-)患者，認為家族史是影響絕經后乳腺癌預后的危險因素，可能與本研究FH(+)乳腺癌入組人群中Her-2陽性占比較高有關。研究[20]認為Her-2的過表達導致腫瘤有較高的侵襲力與轉移力，對乳腺癌產生不良預后。另外本研究發現ER陽性是乳腺癌患者生存預后的保護因素，可能與激素敏感型乳腺癌患者可以從內分泌治療中獲益有關。

綜上所述，絕經后乳腺癌且家族史陽性患者發病年齡更輕，Her-2陽性、乳腺癌家族史是乳腺癌患者生存預后的危險因素，ER陽性是乳腺癌患者生存預后的保護因素。