血清甘膽酸水平與妊娠期肝內膽汁淤積癥患者不良妊娠結局的相關性

薛魁 石慧 王文娟

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)發生后，在膽汁酸毒性作用下，患者不良妊娠風險增加，包括胎兒窘迫、早產、新生兒宮內發育遲緩等，甚至導致新生兒死亡[1]。常規方式是保肝降膽汁酸，但ICP所造成的新生兒死亡占新生兒死亡總數較大比重，改善ICP患者妊娠結局是亟待解決的關鍵問題[2-3]。研究表明，ICP患者存在總膽汁酸高表達的情況，會造成宮內缺氧或加重其程度，影響妊娠結局[4]。而甘膽酸屬于膽汁酸中的一種，正常情況下，人體甘膽酸濃度較低，但當膽汁淤積發生或者肝細胞損傷時，甘膽酸的水平會因肝細胞攝取能力的降低而急劇升高[5-6]。由此推測，甘膽酸可能參與了ICP患者不良妊娠結局的發生，但該推測尚未被證實。本研究分析血清甘膽酸水平與妊娠期肝內膽汁淤積癥患者不良妊娠結局的相關性，以指導未來ICP患者妊娠結局風險預測與干預。

資料與方法

一、一般資料

前瞻性選取2017年5月至2020年4月邳州市人民醫院的260例ICP患者作為研究對象。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者與家屬均知情且自愿簽署同意書。患者年齡22～35歲，平均年齡(28.23±3.45)歲；孕前體質指數18.13～24.76 kg/m2，平均孕前體質指數(22.50±0.97)kg/m2；分娩孕周32～41周，平均分娩孕周(37.47±0.89)周；經產婦183例，初產婦77例。

納入標準：①符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)》[7]中妊娠期膽汁淤積癥診斷標準；②血清膽汁酸水平、血清轉氨酶水平升高；③存在皮膚瘙癢、黃疸等癥狀；④單胎妊娠；⑤無妊娠期高血壓疾病；⑥無妊娠期糖尿病；⑦無精神、溝通障礙。

排除標準：①合并脂肪肝；②合并病毒性肝炎；③合并肝腎綜合征；④合并惡性腫瘤；⑤合并嚴重器質性疾病；⑥新生兒合并染色體疾病。

二、研究方法

(一)基線資料收集方法 比較基線資料，包括年齡、孕前體質指數、分娩孕周、孕次、產次等資料。

(二)血清學相關指標檢測方法 采集2 mL空腹靜脈血，2 500 r/min離心10 min，使用美國貝克曼庫爾特公司的試劑盒，以循環酶法測定總膽汁酸水平。采集3 mL空腹靜脈血，3000 r/min離心5 min，存于-20 ℃待檢，使用威尚生物技術有限公司提供的試劑盒，以均相酶免疫法測定血清甘膽酸水平。

(三)不良妊娠結局評估方法 根據《婦產科學.第8版》[8]標準評估，不良妊娠結局包括產婦不良結局(早產、胎盤早剝、孕婦死亡等)和新生兒不良結局(低出生體質量、宮內發育遲緩、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒感染等)。

三、統計學分析

采用SPSS 24.0軟件進行數據處理，計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，且呈正態分布，以表示，組間用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分數表示，采用χ2檢驗，血清甘膽酸水平與ICP患者不良妊娠結局的關系采用Logistic回歸分析；繪制受試者操作特征(ROC)曲線得到曲線下面積(AUC)，檢驗血清甘膽酸水平檢測用于ICP患者不良妊娠結局預測的價值，AUC>0.9表示預測性能較高，0.71～0.90表示有一定的預測性能，0.5～0.7表示預測性能較差；P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、不良妊娠結局發生情況和基線資料

260例ICP患者中有83例妊娠結局不良，不良妊娠結局發生率為31.92%(83/260)。其中，71例(85.54%)為早產，30例(36.14%)為宮內發育遲緩，44例(53.01%)為胎兒窘迫，21例(25.30%)為新生兒窒息，9例(10.84%)為新生兒感染。對比不良妊娠結局組與對照組的基線資料發現，兩組年齡、孕前體質指數、分娩孕周、孕次、產次比較，差異無統計學意義(P>0.05)；不良妊娠結局組總膽汁酸、甘膽酸水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較()

二、甘膽酸對ICP患者不良妊娠結局的影響

(一)苷膽酸與總膽汁酸對ICP不良妊娠結局影響因素的單因素分析結果 將血清總膽汁酸、甘膽酸水平作為協變量，將ICP患者妊娠結局作為因變量(1=不良妊娠結局，0=優良妊娠結局)，經單項Logistic回歸分析結果顯示，血清總膽汁酸、甘膽酸水平過表達是ICP患者不良妊娠結局的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 甘膽酸與總膽汁酸對ICP患者不良妊娠結局影響的單因素分析

(二)肝膽酸與總膽汁酸對ICP不良妊娠結局影響因素的多元回歸模型多因素分析結果 將血清總膽汁酸、甘膽酸水平作為協變量，將ICP患者妊娠結局作為因變量(1=不良妊娠結局，0=優良妊娠結局)，同時將全部基線資料(性別、年齡等)納入，在校正其他基線資料帶來的影響并構建多元回歸模型行多因素分析發現，血清總膽汁酸、甘膽酸水平過表達是ICP患者不良妊娠結局的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 甘膽酸與總膽汁酸對ICP患者不良妊娠結局影響的多因素分析

三、甘膽酸預測ICP患者不良妊娠結局

繪制ROC曲線(圖1)發現，血清甘膽酸水平預測ICP患者不良妊娠結局風險的AUC為0.868，AUC的95%CI為0.823～0.914，標準誤為0.023，P<0.001，當截斷值取2.670 μmol/L，可獲得最佳診斷價值，對應的特異度為0.881，靈敏度為0.988，約登指數為0.869，有一定預測價值。

圖1 血清甘膽酸水平預測ICP患者不良妊娠結局風險效能的ROC曲線圖

討 論

陳書英等[9]研究發現，ICP患者不良妊娠結局發生風險高。本研究結果顯示，研究內260例ICP患者中83例發生不良妊娠結局，發生率為31.92%，說明ICP患者不良妊娠結局發生率高，與上述研究結論一致，該結果也提示了分析ICP患者不良妊娠結局預測因子或影響因子的必要性。研究表明，膽汁酸中的甘膽酸與ICP患者的病情有一定聯系[10]。ICP發生后膽汁淤積會影響甘膽酸的循環與代謝，增加外周血甘膽酸水平[11]。本研究結果顯示，不良妊娠結局組血清甘膽酸高于對照組，說明ICP患者血清甘膽酸水平升高可能與不良妊娠結局有關。分析原因可能為：膽汁淤滯或肝細胞損傷后將影響肝細胞對甘膽酸的攝取能力，造成甘膽酸水平的升高[12-13]。因甘膽酸由肝細胞吸收，其外周血水平升高往往提示個體肝功能損傷程度嚴重，故這類患者的妊娠結局也更差。由此推測，血清甘膽酸過表達提示的肝細胞損傷程度加重可能是ICP患者不良妊娠結局的影響因子及重要風險預測指標。

本研究進一步經Logistic回歸分析并繪制ROC曲線發現，血清甘膽酸過表達是ICP患者發生不良妊娠結局的影響因素，且用于ICP患者不良妊娠結局風險預測也有一定價值，證實了上述推測。分析可能原因為：甘膽酸水平升高后可能經胎盤進入到胎兒循環，影響循環的換氧能力，繼而影響胎兒的氧供，間接對其生長發育產生影響，故增加不良妊娠結局風險[14]。此外，甘膽酸對胎盤的影響也包括對血管的影響，可減少血流灌注并增加血流阻力，在刺激胎盤絨毛血管后，可造成血管痙攣或宮縮，使絨毛間隙的血流減少甚至中斷，從而影響妊娠結局[15-16]。其次，甘膽酸水平升高會造成肝內膽管膽酸鹽的沉積，抑制膽紅素的排解[17]。而膽紅素細胞毒性高，加之ICP患者本身因膽汁酸水平升高而增加了膽汁酸細胞的毒性，會造成線粒體和細胞膜的損傷而增加肝酶水平，故而增加不良妊娠結局發生的風險[18]。

綜上所述，ICP患者有不良妊娠結局高風險，血清甘膽酸水平過表達可能參與了ICP患者不良妊娠結局的發生，早期檢測血清甘膽酸水平可預測妊娠結局，可能對指導早期干預方案擬定和改善妊娠結局具有積極意義。