慢加急性肝衰竭防治的研究進展

張思越 甘建和

我國約有7 000萬乙型肝炎病毒(HBV)感染者[1]，其中部分患者會出現自發的肝炎急性加重進而轉為慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)。而發生ACLF后的患者通常會合并肝外器官衰竭，除肝移植外，腎上腺皮質激素、人工肝等治療手段療效都較為有限，因此ACLF患者90 d病死率可達60%～70%[2]。

一、診斷標準

ACLF這一概念自從首次被提出便存在著不同的定義及診斷標準。2006年中華醫學會感染病學分會制定了我國首部《肝衰竭診治指南》，并在2018年的修訂版中定義ACLF的臨床診斷標準為：在慢性肝病(chronic liver disease，CLD)基礎上由各種誘因引起的肝及肝外器官衰竭，伴隨迅速加深的黃疸(血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L)和出血表現(PTA≤40%或INR≥1.5)。并依據CLD的不同將ACLF分為3型，即在慢性非肝硬化基礎上發生的A型，在代償性肝硬化基礎上發生的B型和在失代償期肝硬化基礎上發生的C型[3]。目前國外較為常用的ACLF診斷標準主要有以下三種：首先是亞太肝臟研究協會(APASL)在2009年首次公布，并在2019年更新的診斷標準：在先前診斷或未診斷的慢性肝病、肝硬化基礎上出現的急性肝損傷，表現為黃疸(血清膽紅素≥5 mg/dL)和出血傾向(INR≥1.5或PTA<40%)，并在4周內出現臨床腹水和(或)肝性腦病，28 d病死率高[4]。其次是歐洲慢性肝功能衰竭研究協會(EASL-CLIF)在一項大規模多中心的前瞻性研究中使用的診斷標準，即：CLD患者(1)僅合并腎功能衰竭(SCr≥2 mg/dL)；(2)SCr在1.5～1.9 mg/dL之間和/或輕度至中度肝性腦病的肝臟、凝血、循環或呼吸單一衰竭；(3)SCr在1.5～1.9 mg/dL之間合并腦衰竭；(4)有兩個或以上器官衰竭[5]。最后是北美終末期肝病研究聯盟(NACSELD)的診斷標準，即CLD基礎上出現2個或2個以上器官衰竭的患者，根據West Haven標準定義為Ⅲ級或Ⅳ級肝性腦病、體循環休克(平均動脈壓<60 mmHg或充分液體復蘇后仍需使用血管加壓藥)、需要機械通氣，以及需要透析或其他形式的腎臟替代治療[6]。可以發現亞洲地區所采用的診斷標準更加關注肝功能衰竭，而歐美地區則更關注器官衰竭。近期有一項研究對比了CLIF-C、APASL和NACSELD診斷標準對ACLF患者28和90 d預后的判斷能力，發現CLIF-C的表現更好[7]。

二、危險因素

造成CLD急性加重的誘發因素有很多，例如嗜肝病毒感染(如HBV再激活，HBV合并HDV感染，HAV或HEV感染等)、肝臟局部缺血(如低血壓、手術、創傷等)、藥物引起的肝損傷、急性酒精性肝炎、消化道出血、重癥感染、門靜脈血栓形成等[8]。以上因素會對肝臟造成二次打擊，導致嚴重的肝臟炎癥和肝細胞大量壞死，從而導致ACLF的發生。然而，上述誘因在不同國家間的分布存在差異，在西方國家中，急性酒精性肝炎和重癥感染為主要誘因；而在亞洲地區，嗜肝病毒感染則是誘發ACLF的主要因素。不過近幾年情況也在發生變化，亞太肝臟研究協會慢加急性肝衰竭研究聯盟(AARC)近5年的數據顯示，相較于HBV感染，急性酒精性肝炎已經成為急性肝損傷的首要原因(49%)，藥物性(包括處方藥、草藥及增補劑)肝損傷和自身免疫性肝病所造成的急性肝損傷也愈發常見；相反，嗜肝病毒感染所引起的急性肝損傷呈下降趨勢[4]。而仍有約43.6%的ACLF患者在入院時無法追溯明確的誘因[5]。因此，一些尚未明確的誘因可能參與ACLF的發生，如腸道菌群易位、免疫紊亂、循環功能障礙等，不過這些還需進一步研究證實。

三、內科綜合治療

目前ACLF尚無特異性治療方法，其診治重點還在于加強監護、及時處理突發事件以及對于衰竭器官的支持治療，并且對可能誘發ACLF危險因素的預防和處理也十分重要。在我國，對于占比較高的HBV再激活導致的ACLF患者，應盡早進行抗病毒治療，在病情早期降低患者的HBV DNA載量是治療的關鍵[9]。最近一項關于富馬酸替諾福韋酯單藥治療與聯合替比夫定治療HBV相關ACLF的隨機開放標簽試驗顯示，雖然兩種療法均可有效降低HBV DNA載量且療效上無明顯差異，但聯合療法可以明顯改善患者12周生存率，同時也減輕替諾福韋酯的腎毒性，并可降低急性腎損傷的發生率[10]。對于急性酒精性肝炎患者，如果病情嚴重且無禁忌證，應在病程早期給予腎上腺皮質激素以阻止病情加重。而對于藥物引起的肝損傷患者，首先應停用所有可能損害肝功能的藥物，并應用N-乙酰半胱氨酸治療[3]。

(一)感染的防治 感染不但可以誘發ACLF，而且是ACLF患者較為常見的并發癥[11]。肝功能衰竭患者由于其免疫功能異常和機體防御能力下降，容易繼發感染。最近一項納入全球多地區共1 302例ACLF患者的研究顯示，社區獲得性感染的發病率最高(53%)，高于院內感染(29%)；其中以自發性腹膜炎(SBP)最為常見(28%)；在亞洲地區，肺炎的發病率較高(26%)，在歐美地區則是泌尿系統感染的發病率更高(26%～28%)[12]。在肝功能衰竭的早期，由于機體免疫系統的紊亂、藥物的干預以及原發病對感染癥狀的掩蓋等作用因素，發熱表現常常并不典型，這對感染的防治帶來了挑戰。目前ACLF并發感染診斷的金標準是病原學證據，但在臨床工作中微生物培養的陽性率并不高，特別是癥狀不典型的患者容易漏診，因此需要一些敏感的生物標志物作為補充。譚立明等[13]對降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)和D-二聚體(DD)三種生物標志物作為單一手段來預測ACLF患者并發感染進行了對比研究，結果發現，PCT的敏感性和特異性均最高(93.24%和90.00%)，三者ROC曲線下面積分別為0.897、0.775和0.715，因此PCT的單獨診斷價值在三者中更高。但PCT作為單一手段來間接診斷感染的說服力仍欠佳，因此有學者認為應將多種感染的間接指標進行聯合應用來識別ACLF患者的早期感染。其中被討論較多的是PCT聯合CRP[14]。此外還有研究報道，外周血中性粒細胞CD64、D-二聚體等生物標志物對細菌感染的早期預測有著提示意義[15]。對于病原學檢出率更低的真菌感染，也需要一些早期生物標志物來進行補充。1,3-β-D葡聚糖試驗(G試驗)和半乳甘露聚糖試驗(GM試驗)是比較敏感的真菌感染的早期診斷方法[16]。此外還有一些研究表明，甘露聚糖抗原、烯醇化酶抗原、念珠菌熱敏抗原、隱球菌莢膜多糖抗原、組織包漿抗原和D-阿拉伯糖醇對真菌感染的早期診斷也有一定的價值[17]。

合并感染的ACLF患者通常較未合并感染的患者預后更差，并且一旦發生感染往往難以控制，預防性用藥也容易導致耐藥菌的產生，因此ACLF患者的感染防治重點在于早期發現、早期治療，同時注意避免醫源性感染的發生。APASL對于ACLF的最新治療建議中提到，一旦發現或懷疑患者存在感染征象，應立即單獨或聯合使用廣譜抗菌藥物，并完善病原學檢測，及時調整抗菌藥物方案[4]。最近也有關于ACLF患者合并SBP經驗性治療的研究報道，研究顯示所有SBP患者都可受益于經驗性抗生素治療；在兼顧革蘭陰性及陽性菌敏感性的條件下，美羅培南聯合利奈唑胺這一組合的抗菌效果更強[18]。除了合理規范地使用抗生素進行治療外，嚴格的血糖控制，適當的補充白蛋白，加強營養支持以及維護腸道功能等非抗生素措施也尤為重要[8]。

(二)免疫調節治療 由免疫介導的肝功能損傷在ACLF的早期階段中發揮著主要作用，而從肝功能衰竭出現到發展為肝功能不可逆損傷最低限的時期是ACLF治療的關鍵階段。在這大約2周的關鍵期間使用免疫調節治療可能可以逆轉肝功能損害。糖皮質激素(GC)是一種強有力的抗炎藥物，在ACLF疾病早期應用，能夠迅速抑制過度亢進的肝臟炎癥反應和由此引發的全身炎癥反應[19]。在使用核苷(酸)類似物的基礎上聯合應用GC，能夠在阻斷疾病的發展中起到重要作用[20]。雖然在我國的《肝衰竭診療指南》中并未對GC在ACLF治療中的應用作明確推薦，但一些研究表明，在ACLF的早期應用GC能夠減輕肝臟炎癥、延緩肝細胞壞死，進而改善患者預后。Gao等[21]在最近發表的一項meta分析中報道，GC在HBV相關ACLF治療中的應用能夠有效降低患者血清膽紅素水平，并且降低住院死亡率。該研究納入了3項隨機對照研究和5項隊列研究，共涉及538例患者，但這些研究的GC用法用量有較大的異質性，例如從用量較大的100 mg/d甲強龍至較小的50 mg/d潑尼松，并且GC的停藥標準和撤藥策略也不盡相同。因此可以發現，雖然GC在ACLF治療中可能起到積極的作用，但在使用方式上還缺乏統一意見。此外，最近的一些研究也對糖皮質激素在ACLF診治中的應用給出了不同的看法。例如上海華山醫院最近報道了一項跨越10年的回顧性隊列研究，共納入293例HBV相關ACLF患者，發現糖皮質激素并不能改善HBV相關ACLF患者的無移植生存率，并且有增加感染的風險[22]。綜上，在早期ACLF患者的治療過程中應用GC能夠緩解癥狀、改善病情，但對于中遠期生存率的影響還存在一些爭議，同時對于GC種類、劑量、劑型等的選擇和給藥、撤藥時機的把握還沒有較為一致性的意見，因此還需要對GC在ACLF治療中的作用進行更深入的研究來指導臨床診療。

其他的免疫調節治療手段還包括粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。一項隨機對照試驗結果顯示，對于沒有嚴重敗血癥、肝性腦病或多器官功能衰竭的非重癥ACLF患者，G-CSF可以防止敗血癥的進展，并改善短期生存率[23]。并且G-CSF可以促進ACLF患者肝細胞再生，可能的作用機制是通過動員干細胞從骨髓游離到包括肝臟在內的外周組織，從而加速肝細胞的恢復[24]。但要將其作為常規治療手段應用于臨床，尚需大規模臨床試驗加以驗證。

四、人工肝支持系統

人工肝裝置通過體外循環方式可暫時替代部分肝臟功能，為肝臟細胞的再生及肝功能的恢復創造條件，也為肝移植贏得寶貴時間。人工肝一共有三大類：非生物型人工肝、生物型人工肝及混合型人工肝。最近的一項關于各類型人工肝臟支持系統在肝衰竭患者中應用的薈萃分析顯示，人工肝可使ACLF患者的死亡率降低16%，并改善肝性腦病的癥狀[25]。生物型及混合型人工肝不僅具有解毒功能，還具備部分肝臟的合成功能，具有良好的發展前景，但目前多停留在臨床試驗階段。

非生物型人工肝是目前技術最成熟，在臨床中應用最廣泛的人工肝臟系統，包括了最初被嘗試用來治療肝性腦病的血液透析(HD)技術，到隨后發展而來的利用離子交換樹脂來清除親蛋白毒性物質的血漿灌流(PP)技術、利用活性炭吸附膽紅素的特異性膽紅素吸附技術、血漿置換(PE)技術和能夠清除中分子毒性物質的血液濾過(HF)技術，此外還有結合各技術特點的聯合治療方式，如血液透析濾過和血漿置換聯合血液透析濾過等。最近，Yang等[26]對應用PP+PE技術治療HBV相關ACLF患者的療效進行了研究，發現PP+PE治療組的患者28和90 d生存率均高于標準治療組，且在有兩個及以上器官衰竭的患者中改善更加明顯。

基于白蛋白透析技術的人工肝系統出現于上世紀90年代，即分子吸附再循環系統(MARS)，隨后還出現了持續清蛋白凈化系統(CAPS)、蛋白吸附再循環系統(PARS)和單次清蛋白通過透析(SPAD)等原理相近的技術。據報道，他們的療效與安全性均與MARS接近，為ACLF的治療提供了更多選擇[27]。MARS一經開發便得到了廣泛的臨床應用。與傳統的人工肝技術相比，MARS能夠模擬正常肝臟清除毒性物質的機制，且生物相容性較高。在最初的幾年里，一些體外實驗和動物實驗以及臨床研究表明，MARS能夠有效清除各種親蛋白及水溶性代謝物[28]。最近發表的一項關于MARS治療ACLF的研究表明，與標準治療組相比，MARS組的7 d和14 d的死亡率明顯降低，但21 d和28 d無移植生存率無明顯差異[29]。此外，在2016年發表的薈萃分析結果也支持MARS對ACLF治療的積極作用[30]。但該研究同樣也納入了許多其他人工肝技術，因此研究的一致性較低。同時對于ACLF的定義也存在著分歧，此外MARS的治療費用也較高，因此將MARS作為ACLF治療的常規手段還需要更有力的證據支持。

五、肝移植

對其他治療方式反應較差的患者，肝移植可能是唯一有效的治療選擇，在HBV再激活的患者中，肝移植的存活率可高達90%[31]。但是由于ACLF病情進展較為迅速，對于起病時病情較重，肝臟自我修復能力較差的患者應盡早考慮進行肝移植[4]。隨著移植技術的發展，肝移植的適應證也被不斷放寬，以往的一些絕對禁忌證也變為了相對禁忌證。目前認為當患者合并難以控制的感染、難以根治的肝外惡性腫瘤、重要器官衰竭、難以戒除的酗酒、人類免疫缺陷病毒感染和難以控制的精神疾病等是施行肝移植的絕對禁忌證，但對于一些有經驗的移植中心來講，腎臟替代治療和機械通氣等器官支持并不是肝移植的禁忌[24]。雖然肝移植手術越來越成熟，但還面臨的主要問題是供體短缺，因此活體肝移植成為目前肝移植的研究熱點之一。最近Yadav等[32]在一項納入218例ACLF患者的回顧性研究中發現，未接受肝移植的各等級ACLF患者90 d生存率分別為71.5%、22.3%和5.9%，而接受活體肝移植的ACLF患者1年生存率分別為92.9%、85.4%和75.6%。移植術后并發癥中發生率較高的為敗血癥(41.0%)、急性細胞排斥反應(14.5%)和巨細胞病毒感染(13.7%)。活體肝移植理論上可以提供無限的供體，但由于技術難度大、適應范圍較窄和供體安全問題難以大量開展。有報道稱，術后出現并發癥的供體約占40%，最常見的為膽漏和感染，并且供體的死亡率約為0.5%～1.0%[33]。關于ACLF患者肝移植預后情況的研究一直相對較少，總體而言移植前ACLF的等級越高、MELD評分越低，患者術后生存率越低[34]。Sundaram等[35]研究發現，在移植前將患者的ACLF等級從3提高到0～2可以改善患者移植后生存率。

六、COVID-19與ACLF

2019年12月開始，新冠肺炎(COVID-19)疫情全球大流行，嚴重威脅人類生命健康安全，尤其是老年及患有基礎疾病的人群。有研究報道，COVID-19合并CLD的病情進展較無CLD的患者更快，并且重癥的COVID-19可能導致CLD發生ACLF[36,37]。但Bajaj等[38]發表的北美多中心研究發現，肝硬化合并COVID-19的患者相較單純COVID-19感染患者死亡率更高，但與未感染COVID-19的肝硬化患者死亡率接近，同時并未發現合并COVID-19的肝硬化患者有更高的ACLF發生率。因此，冠狀病毒對肝衰竭患者的影響還有待進一步觀察。

七、總結

隨著研究的深入，我們對ACLF的認識較以往有了很大進步，但ACLF仍然是一種病死率較高的疾病。在我國，HBV再激活是引起ACLF的重要原因，但隨著社會發展以及居民生活習慣的改變，ACLF的誘因也在發生改變。目前對于ACLF的內科治療尚缺乏特異性高的藥物和手段，還應強調早期發現、早期治療，積極處理原發病以及防治并發癥。有條件者可進行人工肝治療，目前以MARS為代表的基于白蛋白透析的人工肝技術生物相容性高，可以有效清除毒素，改善ACLF患者病情，也為肝移植及移植后恢復創造條件。