中晚期胰腺癌藥物治療研究進展

黃俊翔，辛培源，楊振宇，周楚昕，路建國，包國強

（1.空軍軍醫大學唐都醫院 普外科，陜西 西安 710032；2.中國人民解放軍94647部隊醫院 普外科，福建福州 350026）

胰腺癌惡性程度高，近年來新發病例在世界范圍內明顯增多，其病死率位居惡性腫瘤第三位[1]。由于起病隱匿、進展迅速、病程極短，胰腺癌的5年總生存率在所有癌癥生存率中是最低的[2]，且預后非常差。胰腺癌高病死率主要是由于早期缺乏特異性癥狀，且暫無有效的篩查方案，大多數患者確診時已達中晚期，喪失手術指征，手術治療效果非常有限。因此，進行規范、合理、科學的藥物治療，對延長中晚期胰腺癌患者生存期，改善生活質量，達到預期治療效果有著重大意義。近年來，隨著傳統的化學治療、新型分子靶向藥物治療、免疫治療以及現代中藥治療的應用進展，為胰腺癌的治療帶來了新的曙光，然而不同藥物和方案優勢各不相同，對患者生存獲益以及預后的影響仍需進一步觀察研究。本文就中晚期胰腺癌藥物治療的研究進展進行綜述。

1 中晚期胰腺癌化學藥物治療

1.1 吉西他濱（gemcitabine，GEM）和以GEM為主的化療方案

GEM 是一種新型胞嘧啶核苷酸衍生物，在晚期胰腺癌的化療方案中扮演著重要的角色，目前是晚期胰腺癌的一線化療藥物[3]。多項基礎研究和臨床試驗表明，GEM 可以改善晚期胰腺癌患者的生存獲益情況以及相關臨床癥狀[4]。近年來，國內外對于吉西他濱聯合其他化療藥物[如順鉑（cisplatin，PDD）、奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）、卡培他濱（capecitabine，Cap）]能否提升胰腺癌患者的預后，改善患者的臨床癥狀進行了大量的臨床研究。大部分研究表明，聯合化療方案在總生存期（OS）較GEM單藥無明顯延長[5]。Jin等[6]一項Meta分析指出，以GEM為主的聯合方案對患者生存獲益相比GEM單藥改善較輕微，但同時也存在經濟負擔增加和不良反應增多的問題。這一結果提示聯合方案可能只利于符合某些條件的特定人群。此后，有研究證實，體能狀態評分（PS）較好的患者群體采用以GEM為主的聯合化療可有一定獲益，而對于PS較差患者的療效則不盡人意[7]。

1.2 替吉奧（S-1）

S-1 是一種口服5-氟尿嘧啶（5-FU）前體藥物，具有抗腫瘤活性。在臨床上已經長期用于治療晚期胃癌，并在膽道癌[8]、非小細胞肺癌[9]的臨床上應用，均被證明是安全有效的抗癌藥物。目前S-1是治療胰腺癌的重要關鍵藥物之一，其與GEM均可作為晚期不可切除的體能較差的胰腺癌患者的一線治療方案。為了比較S-1和GEM作為輔助化療方案對胰腺癌OS的影響，2013年Ueno等[10]在日本和我國臺灣地區對胰腺癌患者群體開展隨機對照III期臨床試驗，2016年Uesaka等[11]在日本33家醫院開展了隨機、多中心III期臨床試驗，兩個試驗均發現S-1單藥療效不劣于GEM單藥。與此同時，以上兩個研究發現在不良反應方面，GEM組常出現白細胞、中性粒細胞減少，而S-1組更常發生口腔炎和腹瀉。隨后，另一項Meta分析證實，二者治療效果相當，在臨床應用時，S-1具有引起骨髓抑制等不良反應比例少、口服給藥方便等優勢[12]，但治療時也更易引起惡心、嘔吐等消化道癥狀。

1.3 白蛋白結合型紫杉醇（nab-P）

nab-P是新型紫杉醇白蛋白結合的納米制劑，具有縮短滴注時間，促進腫瘤間質中的藥物濃度增加，抑制腫瘤作用增強等優勢。在一項國際多中心、隨機、開放III期臨床試驗（MPACT研究）中[13]，根據患者不同的體能狀況、肝轉移、地域等因素進行分層亞組分析，結果顯示與GEM單藥相比，nab-P+GEM的中位總生存期（mOS）以及1年和2年生存率顯著提高，提升了轉移性胰腺腺癌患者的生存率。但不良反應如疲乏、脫發、惡心、中性粒細胞、白細胞降低和周圍神經病變在聯合組也更常見。與此同時，為了驗證在中國人群中nab-P+GEM的安全性和有效性，開展了II期臨床橋接試驗，研究表明，對于中國轉移性胰腺癌患者，nab-P+GEM同樣有效和耐受[14]。在另一項nab-P+S-1的II期臨床試驗中，同樣證明了nab-P+S-1 作為進展期胰腺癌的一線治療方案，具有令人鼓舞的客觀緩解率、總生存期和可管理的毒性[15]。除此之外，通過胰腺癌臨床前模型，Awasthi等[16]發現，PI3K和MAPK通路的雙重抑制增強了nab-P+GEM化療反應，抑制了腫瘤細胞生長。這一結果揭示，通過雙靶向PI3K和MAPK信號轉導可以提高胰腺癌的標準化療反應，這可能有助于胰腺癌治療的改進。

1.4 FOLFIRINOX化療方案

FOLFIRINOX方案包含OXA、伊立替康、5-FU、亞葉酸鈣四種化療藥物。2011 年，國外報道了一項納入324例轉移性胰腺癌患者的III期臨床研究[17]，將患者隨機分為FOLFIRINOX組與GEM組治療，FOLFIRINOX組的mOS比GEM組延長約4個月。但FOLFIRINOX組不良反應發生率更高，提示其適用于PS較好的胰腺癌患者。另一項FOLFIRINOX治療局部晚期胰腺癌的系統回顧和Meta分析中納入了11項研究共315例晚期胰腺癌患者，結果顯示FOLFIRINOX組總體mOS為24.2個月，比GEM組報告的時間長（6～13個月）[18]。FOLFIRINOX方案生存獲益雖明顯優于GEM單藥治療，但其嚴重不良反應事件的增加，可能影響最終療效。為使胰腺癌患者獲得最佳收益比，一些學者改良FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX），通常是減少伊立替康或5-FU的劑量[19]。但由于東西方人種的雙氫嘧啶脫氫酶（DPD）存在差異[20]以及OXA神經毒性反應發生率不同[21]，需進一步研究適合國人的改良FOLFIRINOX方案劑量。2018年農天文等[22]采用mFOLFIRINOX方案，調整OXA和伊立替康的劑量，亞葉酸鈣及5-FU維持原標準方案劑量；并在一線治療轉移性胰腺癌中有較好的療效，患者不良反應輕、耐受性好。但由于樣本量小，需要進一步評估其療效和安全性。同時，Wang等[23]研究了的65例應用改良FOLFIRINOX方案化療的中國轉移性胰腺癌患者，結果顯示改良組在不降低療效的同時毒副反應也顯著降低。鑒于以上研究，筆者認為，對中國胰腺癌患者，改良FOLFIRINOX方案有進一步研究和應用的潛在價值。

1.5 含鉑類藥物的方案

鉑類藥物通過作用于細胞周期引起癌細胞壞死或凋亡，隨著鉑類藥物的不斷研發及應用，其在胃腸道腫瘤臨床治療上已經取得較好的效果，但對于胰腺癌療效不佳。有文獻報道指出，GEM+PDD與GEM單藥治療晚期胰腺癌相比，聯合組不能促進患者臨床療效和預后的改善，且毒副反應（中性粒細胞、血小板減少等）增多，因此不建議GEM聯合PDD作為臨床一線用藥[24]。究其原因，可能與組織藥物攝取不足有關。此外，臨床研究表明，對于存在 BRCA1/2胚系突變的患者，經過16周及以上含鉑類方案的一線化療，如仍維持病情穩定，使用奧拉帕尼維持治療可顯著延長無進展生存期（7.4個月vs3.8個月，P=0.004）[25]。

另外，有研究發現，由于胰腺癌特殊的組織學關系，癌細胞被纖維基質包裹，全身性化療存在局部藥物濃度不高，且伴隨著較高的醫療費用和生活品質下降等問題，治療效果有限[26]。因此，經動脈灌注化療來提高胰腺癌區域藥物濃度使藥物在瘤體內分布均勻進行治療可能會提高反應。Aigner等[27]發表的一項454例晚期胰腺癌的回顧性研究中顯示，胰腺癌對區域化療的反應性依賴于藥物暴露。另一項國家癌癥中心納入115例患者的試驗發現，經導管動脈灌注治療對于不適用全身化療或全身化療無效的胰腺癌患者是安全可行，有臨床應用價值的[28]。綜上，筆者認為，之前全身性化療的方式并非最佳治療選擇，提升局部藥物濃度治療進行精準打擊，采用經動脈灌注化療的新方式，可以在確保療效同時最大化降低了化療帶來的副作用，這為既往不能耐受全身化療或全身化療無效的胰腺癌患者治療提供了新的契機。

2 中晚期胰腺癌靶向藥物治療

隨著分子生物學迅猛發展，已研制出不少單克隆抗體或靶向療法分子藥物，應用于多種癌癥的治療中且發揮著較為顯著的作用。例如，治療結直腸癌的抗VEGF單抗（貝伐珠單抗）和抗EGFR單抗（西妥昔單抗）[29]、HER-2陽性乳腺癌的曲托珠單抗[30]等。然而，在胰腺癌的靶向治療上，國內外學者研究了許多單用靶向藥物或聯合化療等方案[31]，遺憾的是大多數靶向藥物對患者生存率的影響無顯著差異。在一系列的臨床試驗中發現療效并不顯著的靶向藥物包括抗血管生成藥物（如貝伐單抗[32]）和具有抗血管生成活性的多激酶抑制劑（如索拉非尼[33]）。到目前為止所試驗的的所有抗血管生成療效收效甚微的重要原因，很可能是由于胰腺癌的乏血管特征，腫瘤內血管功能低下，新生血管較少。近年來，新研制出的一些針對胰腺癌重要信號級聯的藥物，包括抗胰島素樣生長因子1受體抗體ganitumab[34]，酪氨酸激酶抑制劑masitinib[35]和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑rigosertib[36]等，在隨機臨床試驗中也被證明療效欠佳。

厄洛替尼是少數顯示出能延長胰腺癌患者OS的靶向藥物。2007年，加拿大發起了一項納入569例患者的國際III期雙盲隨機試驗，結果顯示GEM和厄洛替尼聯合比GEM單藥的平均生存效益延長約2周[37]。隨后，Zeng等[38]報道在厄洛替尼治療下出現皮疹的患者，GEM+厄洛替尼聯合治療可以受益。2020年開展的一項非介入研究，觀察GEM+厄洛替尼在轉移性胰腺癌常規治療中的有效性和耐受性[39]，采集了2007—2010 年98 個中心共433例患者，發現GEM+厄洛替尼治療使皮疹分級為≥1 的患者亞組的中位總生存期和中位無進展生存期顯著增加；在皮疹等級為≥1的患者中，接受GEM+厄洛替尼治療的患者的有效率比無皮疹的患者高。如前所述，以上研究結果強調了GEM+厄洛替尼聯合治療對于在厄洛替尼治療過程中部分出現皮疹的患者是有益的，這一發現背后潛在的分子機制仍有待進一步研究。皮疹一般可以被認為是實體瘤中抗EGFR反應的陽性預測標記的一種癥狀，進而考慮采用抗EGFR治療[40]。然而，通過研究相關生物標記物來達到前瞻性地識別具有這反應的患者的技術遠未成熟。因此，進行大型多中心試驗以進一步研究患者的分層的問題或發展治療胰腺癌的個性化方案是下一步研究方向。

3 中晚期胰腺癌免疫藥物治療

3.1 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1等途徑活化T細胞進行腫瘤免疫治療，具有巨大的應用前景。現被批準用于治療的癌癥類型有黑色素瘤[41]、非小細胞肺癌[42]等，但胰腺癌的免疫治療仍在臨床階段探索中。胰腺癌被認為是一種免疫原性不佳的癌癥，胰腺癌腫瘤微環境會產生免疫抑制[43]，這是影響免疫治療有效性的阻礙。Miyazawa等[44]研究發現，在胰腺腺癌中，基于免疫的療法（尤其是免疫檢查點抑制劑）由于未能克服胰腺腫瘤微環境中由豐富的纖維化基質和免疫抑制性細胞的聚集形成的強大免疫屏障，免疫治療療效比較有限。尚無充分的循證醫學依據證明對于普通胰腺癌患者應用ICIs可達到預期臨床收益，仍需進一步研究。然而，對于存在dMMR/MSI-H基因的患者[45]，靶向PD-1的ICIs則可發揮一定的臨床療效。

另一方面，ICIs聯合放化療的結果卻展現出較好的收益。2020年的一項晚期胰腺癌患者回顧性研究發現，患者分別接受單純化療或化療+ICIs治療，結果提示ICIs聯合化療對晚期胰腺癌是有效和可耐受的，化療可增強機體對胰腺癌的免疫應答，ICIs聯合化療方案不失為是種較好的選擇[46]。另外Seifert等[47]研究發現，對胰腺癌基因工程小鼠進行放射治療，可使腫瘤巨噬細胞獲得一種免疫抑制表型，導致T細胞介導的抗腫瘤反應減弱；采用免疫治療阻斷可以抵消這一作用，使放射治療在減緩腫瘤生長方面有更好的效果。鑒于上述研究，進一步探索ICIs與放化療聯合應用于胰腺癌治療的結果令人期待，但真正臨床效用以及具體方案需要更多循證醫學依據去證實。

3.2 細胞疫苗

細胞疫苗包括全細胞疫苗和樹突狀細胞（dendritic cells，DC）疫苗等。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子疫苗（GVAX）是通過誘導T細胞對包括間充質蛋白在內的腫瘤抗原產生免疫應答的一種全細胞疫苗。在一項IIA期隨機研究中，在胰腺癌術后患者中評估了環磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）+GVAX，Cy+GVAX+間皮素分泌疫苗CRS-207的有效性，結果顯示三聯治療的OS的時間較長且毒性最小，全細胞疫苗的聯合應用提高了轉移性難治性胰腺癌患者的總體生存優勢[48]。然而，隨著樣本量增大，2019年進行的一項IIB期隨機多中心試驗，比較Cy+GVAX+CRS-207和標準化療對轉移性胰腺癌術后患者的療效，遺憾的是與化療相比，Cy+GVAX+CRS-207聯合用藥未能改善術后的生存率[49]。DC是一種抗原提呈細胞，能夠刺激幼稚T細胞，增強抗腫瘤免疫反應。在胰腺癌小鼠模型中進行DC疫苗和CD40激動劑聯合治療[50]，聯合治療可明顯改變腫瘤轉錄組，降低CD8+T細胞表面抑制性標記的表達，證實了DC疫苗聯合CD40刺激治療胰腺癌的有效性，也為下步臨床試驗提供了依據。隨著細胞疫苗技術的不斷進步，對于晚期胰腺癌且具備相關條件的患者，采用細胞疫苗治療不失為一種選擇，但需進一步完善臨床數據。

3.3 多肽疫苗

多肽疫苗是靶向腫瘤表面的抗原多肽或異常表達蛋白的特異性抗原多肽的疫苗，包括K-ras疫苗和GV1001疫苗等。文獻指出，約95%的胰腺癌存在的K-ras突變[51]，因此，K-ras疫苗可能是治療胰腺癌的潛在藥物。在兩個I/II期臨床試驗中[52]，對胰腺癌術后接種疫苗的23例患者，研究隨訪患者的長期免疫T細胞反應性和生存期，結果表明K-ras疫苗接種有助于鞏固手術效果，可能成為未來輔助治療的選擇。另外，Sato等[53]發現，在約80%的胰腺癌切除標本中可檢測到端粒酶活性，但在良性胰腺腫瘤中卻未測到，提示端粒酶活性與胰腺癌有強相關性，其可能成為腫瘤免疫治療的靶點。GV1001疫苗就是針對端粒酶催化亞基肽段的疫苗[54]，可通過激活腫瘤特異T細胞起到抗腫瘤作用。Park等[55]研究了在胰腺癌異種移植小鼠模型中，GV1001單獨作用不影響胰腺癌細胞的增殖和凋亡，單用GEM組移植的胰腺腫瘤標本出現嚴重的纖維化，而GV1001聯合GEM治療后，腫瘤組織纖維化明顯減輕，腫瘤細胞死亡明顯減少。這一研究證實了GV1001聯合GEM在緩解胰腺癌組織纖維化中發揮的重要作用。筆者認為免疫治療為胰腺癌藥物應用提供了新視角，可以持謹慎開放的態度來認識和對待，其未來應用前景令人期待。

4 中晚期胰腺癌現代中藥治療

中藥治療可作為胰腺癌的重要輔助手段，貫穿應用于胰腺癌全程診療中。中醫藥注重于機體的調理，可增強機體免疫，已發現一些中藥及其活性成分對于胰腺癌具有一定的抑制作用。康萊特注射液（KLT）含有從中藥中提取的有效成分，具有抑制腫瘤分裂，誘導癌細胞凋亡的作用。2017年美國一項II期臨床研究顯示，KLT聯合GEM較GEM單藥可顯著延長胰腺癌患者OS[56]。近期開展的KLT聯合化療對晚期胰腺癌有效性和安全性的Meta分析顯示，KLT聯合化療可降低放化療的毒性，改善臨床癥狀，提高患者生活質量[57]。另外，我國自主研制的抗腫瘤中藥制劑華蟾素，在多種惡性腫瘤中均表現出抑制腫瘤生長的作用。臨床研究顯示，華蟾素膠囊聯合放療可有效降低晚期胰腺癌患者胃腸道反應，且療效和安全性可靠[58]。筆者認為，這些中藥制劑對于治療胰腺癌雖然具有潛在優勢，可酌情使用，但由于循證醫學證據不足，具體作用機制靶點尚未闡明，中醫藥規范治療胰腺癌方案仍需進一步探索。

5 小結與展望

綜上，隨著對胰腺癌疾病基礎研究的深入以及臨床試驗的開展，中晚期胰腺癌的藥物選擇更加多樣，但胰腺癌的臨床預后仍然較差。本文綜述了化學治療、免疫治療、靶向治療、中藥治療在中晚期胰腺癌治療中的研究進展，早期診斷、早期手術仍是成功治療胰腺癌的重要手段，單獨采用某種藥物進行治療仍有一定的局限性。因此，研究多種藥物聯合用藥，如化學治療聯合靶向藥物治療或免疫治療加上中藥輔助治療等，以及提升局部藥物濃度治療是當前中晚期胰腺癌藥物治療的熱點和方向，值得進一步探索。