肝動脈化療栓塞聯(lián)合替雷利珠單抗成功轉(zhuǎn)化不可切除肝細胞癌一例報道及探討

江強，巢家碩，朱齊，安瀟，袁琳，王兆文，孫紅成

（1.上海市第一人民醫(yī)院 肝膽外科，上海 200080；2.江蘇省南通市通州區(qū)人民醫(yī)院 普外科，江蘇 南通 226399）

肝細胞癌（簡稱肝癌）是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤。大多數(shù)肝癌患者在確診時已屬中晚期，由于缺乏有效的治療方法患者預后較差[1]。肝動脈化療栓塞（TACE）是目前治療中晚期肝癌的重要方法[1-2]。TACE能使一些肝癌縮小，將不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除，并可行序貫挽救性切除，使患者獲得與可切除肝癌相同的預后，但僅7%～18%的患者可實現(xiàn)轉(zhuǎn)化[3-5]。近年來，TACE在肝癌治療相關(guān)免疫反應(yīng)方面的研究不斷深入。一方面，TACE殺死肝癌細胞并引起腫瘤相關(guān)抗原釋放，從而促進腫瘤特異性CD8+T細胞反應(yīng)[6]；另一方面，TACE誘導肝癌中程序死亡受體1（PD-1）和程序死亡配體1（PD-L1）的表達，可抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[7]。因此，TACE聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（ICIs）可能會協(xié)同優(yōu)化腫瘤免疫反應(yīng)，最大程度獲得抗癌效應(yīng)，成為提高肝癌轉(zhuǎn)化效率的有效策略。替雷利珠單抗是一種人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，I期和II期臨床試驗結(jié)果顯示替雷利珠單抗具有較好的抗肝癌活性[8]。本文回顧上海市第一人民醫(yī)院1 例乙肝肝硬化伴不可切除肝癌患者的診治經(jīng)過，分析其臨床病理資料特征，驗證了TACE聯(lián)合替雷利珠單抗在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的潛在價值。

1 臨床資料

患者男性，45 歲，因“乏力伴右上腹隱痛不適一月”于2020年6月3日入院，既往有慢性乙型病毒性肝炎（HBV）和肝硬化。查體：腹部平軟，全腹未及壓痛、反跳痛，未觸及包塊。實驗室檢查：乙肝兩對半HBsAg（+）、Anti-HBe（+）、Anti-HBc（+）、HBeAg（-）、Anti-HBs（-），乙肝病毒DNA 2.29×103拷貝數(shù)/mL；甲胎蛋白（AFP）＞1 210 ng/mL，異常凝血酶原（PIVKA-II）466 mAU/mL；總膽紅素15 μmol/L、白蛋白30.6 g/L、前白蛋白41.5 mg/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（GPT）193.9 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（GST）289.83 U/L；凝血酶原時間（PT）13.5 s、活化部分凝血活酶時間（APTT）29.4 s。肝臟增強磁共振（MRI）發(fā)現(xiàn)一個巨大不規(guī)則病灶，大小約15 cm×12 cm，位于第7、8段（S7、S8）（圖1A、B）。右肝靜脈（RHV）被腫瘤包圍，中肝靜脈（MHV）與腫瘤緊密相鄰（圖1A），腫瘤在第一肝門處累及右前葉肝蒂（圖1B），未發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。根據(jù)腫瘤典型的影像學特征、高AFP、PIVKA-II水平和HBV相關(guān)性肝硬化，診斷為肝細胞癌，無需活檢。東部腫瘤協(xié)作組體能評分（ECOG-PS）評分為0分，Child-Pugh評分為6分，終末期肝病模型（MELD）評分為8分。

經(jīng)多學科治療（MDT）專家組討論后，患者接受超選擇性TACE（奧沙利鉑、表柔比星和碘油），1周后靜脈注射200 mg的替雷利珠單抗。TACE和替雷利珠單抗每4周重復1次。采用改良RECIST評估治療效果，2個療程后，MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤體積明顯縮小并有大規(guī)模的壞死（圖1C、D）。在接受第3個療程的替雷利珠單抗治療的2 周后MRI再次評估，腫瘤邊界清晰，體積繼續(xù)縮小，減輕了對RHV的壓迫（圖1E、F），達到放射學完全反應(yīng)（rCR）。在3個療程中，均未發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）。通過切除S5、S8和部分S7肝段實現(xiàn)腫瘤的根治性手術(shù)切除，并保留了S6和部分S7肝段確保殘肝（FLR）足夠。中肝靜脈（MHV）與腫瘤分離，腫瘤累及的右前葉肝蒂與第一肝門分離，AFP、PIVKA-II和中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）降低，白蛋白、前白蛋白水平增加，凝血酶原時間縮短（圖2）。

圖1 不同治療階段的乙肝肝硬化伴不可切除肝癌患者腹部MRI增強掃描

手術(shù)后患者恢復順利，無并發(fā)癥，術(shù)后第8天出院。病理檢查報告腫瘤組織完全壞死，兩個主要病變，直徑分別為10 cm和4.7 cm，伴有小衛(wèi)星結(jié)節(jié)，周圍非腫瘤組織出現(xiàn)淋巴細胞大量浸潤和大量肉芽腫性炎癥（圖3）。術(shù)后1個月患者接受1次TACE輔助治療，繼續(xù)3周1次靜脈注射替雷利珠單抗，規(guī)范隨訪，目前術(shù)后生存10個月，無腫瘤復發(fā)的跡象。

2 討論

TACE序貫挽救性切除對初治不可切除肝癌患者具有良好療效。然而，單獨使用TACE轉(zhuǎn)化率低，挽救性切除只在小部分患者中成功實施[3-4]。為了提高腫瘤反應(yīng)率，TACE聯(lián)合分子靶向藥物的方案得到廣泛關(guān)注，但是先前TACE聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（如索拉菲尼等）的臨床研究并未展示比單獨使用TACE更優(yōu)的抗腫瘤效果[9]。近年來，ICIs（如PD-1、PD-L1和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抑制劑）對進展期肝癌具有理想的療效[10]。雖然ICIs在一線、二線單藥治療晚期肝癌中均未顯著改善患者生存率，但是其作為聯(lián)合用藥的一部分，具有協(xié)同效應(yīng)，比如阿替珠單抗和貝伐珠單抗的聯(lián)合方案較索拉非尼顯示出更好的總體生存率和無進展生存率[11]。有文獻報道，TACE可以引起肝癌細胞和腫瘤內(nèi)炎癥細胞的PD-L1 表達，以及腫瘤內(nèi)炎癥細胞PD-1表達[7]。因此，應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑可以通過抑制T淋巴細胞的PD-1/PD-L1信號通路來增強TACE的療效。本案例中我們聯(lián)合使用TACE和替雷利珠單抗成功轉(zhuǎn)化序貫挽救性切除初治無法切除的大肝癌，在兩個療程的聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療后，MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤體積明顯縮小并有大規(guī)模的壞死（圖1C、D）。同時，中肝靜脈（MHV）與腫瘤分離，腫瘤累及的右前葉肝蒂與第一肝門分離，AFP、PIVKA-II和中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）降低反映了腫瘤負荷的減輕（圖2）。白蛋白、前白蛋白水平的增加以及凝血酶原時間的縮短表明肝功能改善（圖2）。在3個療程后，MDT專家組評估腫瘤可行根治性切除：（1）右前葉Glisson鞘的起始部清晰（圖1F），可以精確切斷右前葉肝蒂，而不影響S6肝段血供。（2）腫瘤存在包膜并且rCR，允許沿RHV安全切除腫瘤，保留了S6、S7肝段流出道。術(shù)后病理顯示腫瘤完全壞死（圖3A），這些都表明TACE聯(lián)合替雷利珠單抗具有更強的抗腫瘤效應(yīng)，而這種效應(yīng)很難通過單用TACE來實現(xiàn)。

圖2 治療過程中腫瘤標志物水平、全身炎癥指數(shù)和肝功能的動態(tài)變化

圖3 切除標本的病理結(jié)果（HE染色）

近年來，新輔助或轉(zhuǎn)化治療在提高腫瘤R0 手術(shù)切除率、降低淋巴結(jié)陽性率、改善患者無瘤生存時間等方面的作用被廣泛認可，已成為指南推薦的臨界可切除和局部進展期乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌等多種實體癌治療的首選治療方法。本案例聯(lián)合使用TACE和替雷利珠單抗成功轉(zhuǎn)化大肝癌，提示TACE聯(lián)合ICIs的新輔助或轉(zhuǎn)化治療方案在初治無法切除的肝癌治療中具有良好的前景。然而，本案例有以下問題仍然值得探討：（1）何時開始使用ICIs，是在TACE之前、同時還是之后？據(jù)報道，接受ICIs治療的患者約16%會發(fā)生肝毒性相關(guān)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)[12]，所以聯(lián)合使用TACE和ICIs時應(yīng)注意肝毒性的安全性問題。浙江大學附屬第一醫(yī)院正在進行的一項臨床試驗（NCT04174781），針對超出Milan標準的巴塞羅那（BCLC）分期A期和B期肝癌新輔助治療方案中同時使用TACE和PD-1單抗。本案例中我們在TACE后間隔1周使用替雷利珠單抗，可以避免肝毒性副作用的疊加。（2）需要行多少次TACE？TACE應(yīng)按腫瘤反應(yīng)并遵循“按需”的原則，如果出現(xiàn)腫瘤耐受，則不應(yīng)繼續(xù)進行[2]。本患者在接受TACE的第1次和第2次療程后均出現(xiàn)持續(xù)5～7 d高熱的情況，我們認為發(fā)熱是TACE治療后的反應(yīng)，反映腫瘤壞死而不是肝實質(zhì)損傷，因為TACE采用超選技術(shù)來避免副損傷。事實上，在兩次療程后，MRI觀察到腫瘤廣泛壞死，表明腫瘤對TACE的反應(yīng)良好。（3）腫瘤達到rCR后，是否需要行挽救性切除術(shù)？據(jù)報道，TACE后的挽救性切除術(shù)并沒有給rCR的肝癌患者帶來生存獲益，但改善了部分反應(yīng)的肝癌患者的總生存期[5]。16例rCR的肝癌患者手術(shù)切除標本中，有9 例發(fā)現(xiàn)仍有殘留的活腫瘤細胞[4]。另有文獻報道，TACE術(shù)后出現(xiàn)rCR的肝癌，2/5的患者的腫瘤壞死組織周圍發(fā)現(xiàn)存活的腫瘤細胞[3]。這些數(shù)據(jù)表明，有rCR并不代表腫瘤真正完全壞死，仍有腫瘤細胞死灰復燃風險。本案例中，3個療程后MRI提示rCR，但AFP水平仍然較高（322 ng/mL），提示活性腫瘤細胞殘留可能。因此，有必要行挽救性切除手術(shù)，以完全清除殘留的腫瘤細胞。不出所料，術(shù)后患者的AFP水平恢復正常。（4）肉芽腫性炎癥和淋巴細胞浸潤表明什么？TACE聯(lián)合替雷利珠單抗是否有協(xié)同作用？本案病理檢查發(fā)現(xiàn)癌旁肝組織內(nèi)存在眾多炎性肉芽腫，腫瘤邊緣大量淋巴細胞浸潤。我們回顧性檢查了12例在TACE后接受挽救性切除的肝癌患者的標本，但未觀察到大量淋巴細胞浸潤或炎癥性肉芽腫（圖4）。此外，炎性肉芽腫在單獨接受ICIs治療的肝癌患者中也很罕見。Simoes等[13]對20例術(shù)前接受納武利尤單抗的肝癌患者的標本進行評估時發(fā)現(xiàn)，僅1 例顯示癌旁肝組織內(nèi)有肉芽腫性炎癥（該病例還顯示完全的腫瘤壞死）。我們認為，大量的淋巴細胞浸潤和炎性肉芽腫，可能提示TACE聯(lián)合替雷利珠單抗激活了機體抗腫瘤免疫反應(yīng)。但是也有學者認為炎性肉芽腫可能是肝毒性一種表現(xiàn)[12]，本患者在治療期間的肝功能逐漸改善（圖2），炎癥性肉芽腫和淋巴細胞浸潤合理的解釋應(yīng)是機體抗腫瘤免疫反應(yīng)增強，從而破壞腫瘤，改善肝功能。

圖4 12例在TACE后接受挽救性切除的肝癌患者中的2例典型病理結(jié)果（HE染色）。在“腫瘤-非腫瘤界面”（圖左），可以觀察到腫瘤一側(cè)的活腫瘤細胞和非腫瘤一側(cè)的輕度淋巴細胞浸潤。在“非腫瘤肝組織”（圖右），無法觀察到肉芽腫性炎癥。縮寫：T：腫瘤組織；NT：非腫瘤肝組織。

總之，TACE聯(lián)合PD-1 可能是初治不可切除肝癌的一種有效轉(zhuǎn)化治療策略。如果腫瘤展現(xiàn)良好的治療反應(yīng)，并且技術(shù)上允許切除，應(yīng)考慮挽救性切除手術(shù)徹底消滅腫瘤。新輔助或者轉(zhuǎn)化治療在肝癌中的地位及其有效性和安全性仍然需要多中心隨機對照臨床試驗來證實。