感染性胰腺壞死精準化壞死組織清除術的現狀與思考

孫永康，唐才喜，趙志堅

（中南大學湘雅醫學院附屬株洲醫院 肝膽胰中心，湖南 株洲 412007）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系統常見急腹癥之一，其發病率逐年上升。就美國而言，AP是消化系統疾病住院治療的主要原因，每年住院診治患者超過27.5萬例，醫療總費用超過26億美元[1-2]。大多數患者表現為輕癥AP，病理類型表現為間質水腫型胰腺炎，經過常規內科治療，一般1周可自愈；然而，約有15%～20%患者的病理類型為壞死性胰腺炎，胰腺實質或胰腺周圍組織出現大量壞死，伴有臟器功能障礙[3]。在胰腺壞死晚期，約有30%患者可并發壞死感染，稱之為感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN），其病死率高達30%，是構成重癥急性胰腺炎（SAP）第二個死亡高峰的重要原因[3-4]。臨床中發現抗生素治療往往達不到有效抑制作用，IPN通常需要接受胰腺壞死組織清除術[5-7]。隨著外科微創理念的不斷發展，IPN治療模式朝向微創化、個體化和多學科合作化不斷發展，其病死率大幅降低[8]。因此，以外科為主導的精準化壞死組織清除能有效控制感染、降低病死率，改善患者預后。

1 IPN的發生機制

AP的最常見原因仍然是膽結石和酒精，占總數的80%[2，9]。而在我國屬膽源性胰腺炎排在病因首位，隨著國民生活水平的提高，以血清三酰甘油升高為主的脂源性胰腺炎逐漸增多，有超越酒精病因成為第二位的趨勢[10]。這些始發病因觸發胰腺的急性炎癥，并誘導蛋白水解酶釋放，從而導致胰腺自身消化和胰周組織壞死。在AP的動態進展中有兩個階段[7]，即有兩個死亡高峰：早期和晚期。早期的局部胰腺炎癥損傷，造成宿主系統紊亂并激活炎癥因子級聯反應，導致全身性炎癥反應綜合征（SIRS）[11]。而SIRS之后，會出現代償性抗炎反應綜合征（CARS），從而增加晚期胰腺壞死對感染的易感性[7]。目前，學術界普遍認為多數感染是由腸道細菌移位引起，并提出了兩種感染壞死的途徑[12]：（1）由于腸道黏膜屏障功能降低，細菌直接從腸道移位；（2）微生物通過血液從腸道或其他部位擴散到壞死積液中，但其具體發展機制仍未完全闡明[13]。

2 IPN的診斷

胰腺壞死區域發生感染是患者死亡風險增加的標志[3]。因此，準確及早識別壞死區域的感染征象、獲取病原學微生物培養結果將有利于臨床決策和降低死亡風險。首先，胰腺壞死患者應常規行動態增強CT以評估AP的局部并發癥情況[12]。在CT典型征象中，胰腺或胰周壞死組織中有腔外氣體時，可以推定感染的存在[6]。但是，只有大約半數的壞死感染患者發生氣體形成（敏感度為56%，特異度為97%）[7，14-15]。除了CT之外，有研究者討論MRI對胰腺壞死性積液亦有評估價值，其能更好區分固體性或液化性為主的壞死[12，16]。當CT診斷IPN尚無定論時，則需要經皮細針吸取壞死灶（fine-needle aspiration，FNA）行革蘭氏陽性染色或培養[6，12]。FNA可以識別微生物，具有更高靈敏度，約為79%[12，14]。然而，約有12%～25%的病例會出現假陰性，使感染性壞死的診斷變得棘手[17-18]。如果有跡象仍高度懷疑感染，可在第一次陰性結果后再次行FNA[12]。亦有文獻表明，CT征象有氣體構型時，建議無需行IPN確認感染[12，17]。近期國內也有學者發現，血標本宏基因組第二代測序對比血培養而言，對IPN早期病原學檢測具有較好的診斷價值[19]。最后，在CT和FNA診斷流程中均未證明感染性壞死存在時，但臨床感染的跡象仍高度懷疑，譬如體溫＞38.5 ℃、血清炎癥標志物升高、或者出現新發/持續性器官衰竭，則“可疑”IPN應視為“已證實”IPN[6，20]。IPN診斷流程見圖1。

圖1 感染性胰腺壞死（IPN）診斷流程

3 IPN壞死組織清除術時機的掌控

隨著感染性壞死治療模式的改變，外科干預時機由過去提倡早期外科干預發展為延遲干預理念[8]。早期胰腺壞死組織液化不充分，與周圍正常組織未形成明顯分界，行手術治療不僅清除不徹底，而且極有可能損傷正常胰腺組織，增加腹腔感染、出血以及腸瘺等風險[21]。一般認為發病2～4周內應以對癥支持和重癥監護治療為主，盡量避免外科干預[3，22]。等待延遲至發病4 周以后，壞死組織形成包裹性囊壁[3]。此時，對于液化性壞死建議首選經皮穿刺引流（percutaneous catheter drainage，PCD），可使30%患者獲得治愈。如若是固體性壞死行PCD引流不充分、局部感染癥狀加重，進一步需要微創或內鏡行壞死組織清除術[23]。2018年Trikudanathan等[24]研究發現，在感染和器官衰竭難以控制的情況下，可以早期（＜4周）采用以內鏡為中心的“step-up”策略治療壞死性胰腺炎，而且并沒有增加手術并發癥和死亡風險。總之，IPN行壞死組織清除術的時機一般掌握在4周左右，但由于重癥AP合并感染時病情兇險且進展快，過度強調延期原則可能錯過最佳干預時間。隨著微創外科技術不斷發展，在根據患者個體化治療原則下，綜合考量患者全身一般情況、新發器官衰竭、壞死范圍程度以及腸瘺、梗阻、出血、腹腔高壓等并發癥，必要時應在經驗豐富的外科醫師指導下適時提早干預。因此，IPN外科干預的時機不可機械化、教條化、絕對化一概而論。

4 IPN壞死組織清除術的方式

隨著微創外科技術的迅猛發展，在外科干預方式方面，胰腺清創技術已由過去“大開刀、大清創”的開放模式轉變為“小切口、逐級清創”的微創模式。微創模式與傳統開放模式相比，在干預程度及方式上有極大不同，微創模式以小創傷、快速康復、控制感染源為核心，而開放模式則以全面徹底清除胰腺和胰周壞死組織為核心[25]。

2010 年荷蘭胰腺團隊提出“step-up”升階梯策略[26]，該策略以微創技術為基礎，以逐級治療為核心，其研究發現“step-up”組的短期和長期結局良好，從此備受世界胰腺學術界的關注，被視為治療IPN的里程碑，亦成為當今治療IPN的重要策略之一。結合國內外學者研究[27-30]，“step-up”升階梯策略大致分為三至四個步驟：第一步，在使用抗生素無效情況下，將PCD作為治療IPN的首選，其中約30%患者可推遲甚至取消外科壞死組織清除術；第二步，多種微創技術的壞死組織清除術，包括內鏡下壞死組織清除術、小切口壞死組織清除術、多種視頻工具輔助下的腹膜后壞死組織清除術以及腹腔鏡壞死組織清除術等；第三步，循竇道對殘余感染灶再次清創以及貫穿式床旁灌洗引流；第四步，在上述治療步驟無效或審慎具體病情時，行開腹壞死組織清除術。近年，有學者認為升階梯策略不可一概而論[31-34]：（1）液化性壞死適合首選PCD，而固體性壞死引流不徹底，往往需要以直接清創為主要手段；（2）某些部位的壞死沒有安全的穿刺路徑，無法首先進行PCD；（3）臨床中常發現大量固態性壞死合并腸梗阻、腸瘺和出血等并發癥的情況，最終還是需要跨越“stepup”升階梯模式，提前對這部分患者進行外科干預。結合本中心處理經驗，常根據壞死是否完全液化、壞死區域是否具備穿刺路徑、壞死范圍是否廣泛來決定是否首選行PCD，符合條件者亦可直接行壞死清創，術后行床旁持續性貫穿式灌洗引流。因此，“step-up”升階梯策略不能生搬硬套，應依據患者具體病情個體化治療。

由于IPN患者個體化不同，因而所有患者不能一種策略、一概而論。故在2019—2020年，國內苗毅等[35]以及曹峰等[32]相繼提出了“step-jump”跨階梯策略和“one-step”一步法策略，為IPN的治療策略提供新見解。苗毅教授團隊提出“step-jump”跨階梯策略，認為有些SAP患者壞死范圍廣，合并有腸梗阻、腸瘺和出血等并發癥，注定需提前外科干預，并率先提出了基于微創化“三切口”清創治療。曹峰教授等則提出“one-step”一步法策略，認為某些情況患者不需要引流或無法引流，可直接行腹腔鏡輔助下小切口壞死組織清除術，且安全有效，干預次數更少，住院時間更短。

5 外科“經皮”治療或內鏡“經口”治療的爭議

隨著微創外科和內鏡技術的不斷發展，胰腺壞死組織清除術的方式是百花齊放[17]，包括微創小切口技術、腹腔鏡、腎鏡、膽道鏡及經自然腔道內鏡等技術，究竟是采用外科醫師為主導的微創外科清創，還是采納內科醫師倡導的內鏡下經胃腸道壁切開清創，目前仍存爭議，但總的來講是要倡導患者具體情況行個體化治療。美國胃腸病協會建議將內鏡下經壁引流術作為胰腺包裹性壞死的首選方法，若內鏡下引流效果不佳，可采用內鏡下壞死組織清除術[36]。2019年，一項針對66例患者的單中心隨機試驗發現，與微創手術相比，內鏡干預顯著降低了腸瘺、胰瘺等主要并發癥的發生率，降低醫療成本，有更高的生活質量[30]。但另一項2017年荷蘭胰腺炎研究小組的多中心隨機試驗結果顯示，在減少主要并發癥或病死率方面，內鏡下step-up治療并不優于微創手術step-up治療，但是內鏡下“step-up“治療模式降低了胰瘺發生率和住院時間[37]。

上述研究能說明內鏡step-up升階梯治療IPN優于外科step-up升階梯治療嗎？上述論文發表后，眾多研究者發表了不同意見，認為兩者之間的比較研究存在爭議。Boxhoorn等[38]認為，2019年66例單中心隨機試驗兩組患者的招募和選擇具有不公平之處，手術組僅28%患者在壞死組織清除術前接受了PCD，其余患者直接進行了腹腔鏡輔助的壞死組織清除術，而且將PCD后72 h內臨床改善的患者排除在分析之外，而內鏡組幾乎所有患者（97%）首先接受內鏡下引流，僅臨床改善患者才接受下一步內鏡壞死組織切除術。Rizzatti等[39]認為，IPN的外科微創升階梯治療已成為世界各大中心標準化模式，而內鏡升階梯清創治療并未達成標準化，內鏡升階梯壞死組織清除術應該根據患者病情條件和胰周積液的形態特征采取不同的治療方法，需要進一步前瞻性、隨機多中心的研究驗證其可重復性。Liu等[40]認為，內鏡下壞死組織清除術僅適合于靠近胃、十二指腸附近的壞死組織，而對于雙側結腸后以及腎周壞死等不適合內鏡操作的部位，則仍需要微創外科方式的升階梯模式，而且內鏡操作對患者選擇性和內鏡醫師經驗豐富性方面的要求相對更高。筆者認為內鏡經驗豐富且技術熟練的內鏡醫師往往就職于大型三甲醫院，而普通醫院IPN內鏡手術量遠遠不夠，致使內鏡醫師缺乏足夠的經驗，且尚未形成標準化的臨床操作路徑，仍需大樣本、前瞻性、多中心的隨機對照研究，讓廣大基層醫院的內鏡醫師操作具備可重復性。此外，筆者認為，微創化并不是以皮膚有切口來衡量，而是根據不同干預方式對患者造成的創傷總程度為標準，至于用什么樣的客觀指標來衡量創傷程度，值得臨床醫師詳細考量和廣泛研究；相比外科經皮IPN清除術，內鏡操作時間相對更長、干預次數更多、醫療花費更多、手術出血風險更高，反而是對患者的一種身心創傷打擊。總之，內鏡技術不僅考驗內鏡醫師的熟練度，而且更考驗患者的適用性，在具備多學科團隊支持以及內外科醫師配合下，恰當地篩選出具備內鏡手術條件的患者，同時也要預備外科干預的可能性，盡量避免對患者多次手術的打擊，使患者利益最大化。

6 IPN的多學科化和個體化

IPN作為SAP的晚期并發癥之一，造成第二個死亡高峰，常形成腹腔多部位的感染性壞死灶，且涉及多個器官功能受損，因此需要多學科診治和患者個體化治療模式[8，28]。既往AP患者多分散收治在肝膽胰外科、消化內科、急診科、重癥醫學科，而且每位患者的診治以各科室會診為主，難以集中醫療資源使患者的病情得到全面、系統、及時的診治，往往延誤器官生命支持或壞死灶感染的外科干預時機。如今，大型三甲醫療中心多建立以胰腺外科為主導的AP多學科診治團隊，克服單一科室“單打獨斗”的缺陷，通過多科室協力合作、揚長避短、醫患共贏，使患者利益最大化。同時，多學科診治模式能集中各科室專家的專科意見，為每一位患者制定個體化的診治方案，避免對患者多次外科干預，合理化使用醫療資源，使患者利益最大化，建立以患者為中心的人文醫學觀。

7 小結與展望

綜上所述，如何早期識別IPN患者，及早采取合理的方案進行有效干預，從而有效降低SAP的病死率，是值得每一位臨床醫師探討和研究的問題。目前，IPN壞死組織清除術的選擇方案較多，不論是遵循“step-up”升階梯模式，還是“step-jump”跨階梯模式或“one-step”一步法模式，均需在嚴格把握手術適應證的前提下，依據患者病情合理化、個體化地選擇具體治療方式，切忌生搬硬套地使用單一模式。感染性胰腺炎壞死組織采用各種微創化方式已成為治療IPN的基本準則，但特殊情況下仍然不能忽視開腹胰腺壞死組織清除術的重要性，未來仍需大樣本、前瞻性、多中心的隨機對照研究，探索出IPN合理化干預方式的臨床預測模型，以期提高整體救治率。