阿司匹林用于心血管疾病預防的藥物經濟學評價文獻研究

鐘港棚 徐偉 劉朝一 劉海嬌 經天宇 黃曉青

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）16-2002-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.14

摘 要 目的：綜述阿司匹林用于心血管疾病預防的藥物經濟學研究的評價方法及結果，為該藥的經濟學評價和臨床用藥決策提供參考。方法：以“心血管疾病”“成本-效果”“成本-效用”“成本-效益”“成本效果”“成本效用”“成本效益”“經濟性分析”“藥物經濟學”為中文檢索詞，以“cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-benefit”“economic analysis”“pharmacoeconomics”為英文檢索詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館等數據庫中檢索2000年1月1日-2021年1月17日公開發表的阿司匹林預防心血管疾病的藥物經濟學評價文獻，按照納入與排除標準篩選文獻后，提取相關信息，使用衛生經濟學評價報告標準共識量表對納入文獻進行質量評價，從文獻基本信息、文獻質量、模型結構及要素、健康狀態及效用值、成本項目和來源、健康產出、經濟學評價、敏感性分析等對阿司匹林預防心血管疾病的藥物經濟學評價方法和結果進行描述性統計分析。結果與結論：共納入9篇文獻，文獻總符合率均在80.00%以上。阿司匹林預防心血管疾病的藥物經濟學評價研究主要采用馬爾可夫模型，模型結構較為成熟;成本主要考慮直接成本，數據主要來源于醫保數據庫等;效用根據健康狀態效用值進行計算，效用值多來源于已有文獻研究;敏感性分析采用確定性敏感性分析和概率敏感性分析，主要影響因素為成本;多數情況下阿司匹林用于心血管疾病預防具有經濟性，且阿司匹林用于心血管疾病一級預防更具有經濟性。建議國內學者可參考我國藥物經濟學指南，更規范地開展相關藥物經濟學評價研究。

關鍵詞 阿司匹林;心血管疾病;藥物經濟學評價;文獻研究;系統綜述

Literature Study on Pharmacoeconomic Evaluation of Aspirin for Cardiovascular Disease Prevention

ZHONG Gangpeng，XU Wei，LIU Chaoyi，LIU Haijiao，JING Tianyu，HUANG Xiaoqing（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To review the method and results of pharmacoeconomic evaluation of aspirin for cardiovascular disease prevention， and to provide reference for economic evaluation of aspirin and clinical medication decision. METHODS： Using “cardiovascular disease”“cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-benefit” “cost effectiveness”“cost utility” as the Chinese search terms， using “cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-benefit”“economic analysis”“pharmacoeconomics” as English search terms， relevant literatures about pharmacoeconomic evaluation of aspirin for cardiovascular disease prevention published during January 1， 2000 to January 17， 2021 were retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， PubMed， Web of Science， the Cochrane Library. After screening literatures according to inclusion and exclusion criteria， extracting relevant data， the quality of included literatures was evaluated with CHEERS scale. The method and results of pharmacoeconomic evaluation of aspirin in the prevention of cardiovascular diseases were analyzed statistically in terms of basic information， literature quality， model structure and elements， health status and utility value， cost items and sources， health output， economic evaluation and sensitivity analysis. RESULTS & CONCLUSIONS： Nine literatures were included， and the total coincidence rates of the literatures were all above 80.00%. The pharmacoeconomic evaluation of aspirin in the prevention of cardiovascular disease mainly adopted Markov model， and the model structure was relatively mature. The cost mainly considered the direct cost， and the data mainly came from the medical insurance database; utility was calculated according to the utility value of health state， which mostly came from the existing literatures. The sensitivity analysis adopted deterministic sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis， and the main influential factor was cost. It was economical to use aspirin for cardiovascular disease prevention in most cases， and aspirin was more economical for primary prevention of cardiovascular disease. It is suggested that domestic scholars can refer to Chinas pharmacoeconomic guidelines to carry out relvant pharmacoeconomic evaluation research more standardized.

KEYWORDS? ?Aspirin; Cardiovascular disease; Pharmacoeconomic evaluation; Literature research; Systematic review

2018年的一項報道顯示，近30年來全球心血管疾病（CVD）的發病率已有所下降，但其仍然是導致全球人群死亡的主要原因之一，其死亡人數占2017年全球所有死亡人數的30%以上[1]?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2019》顯示，我國CVD患病率仍處于持續上升階段，2017年CVD的病死率仍居各大致死性疾病之首，且農村和城市人口因CVD所致死亡分別占所有死因的45.91%和43.56%，即在我國，每5例死亡者中至少有2例死于CVD[2]。由于CVD患者發生威脅生命的心血管事件（如卒中等）的風險較高，導致其生活質量也顯著降低[3]?？紤]到CVD的高患病率、高風險發生率、高致死率以及患病后帶來的較高的管理成本，筆者認為評價CVD干預措施的成本-效用對臨床用藥決策至關重要。

國內外眾多指南推薦將阿司匹林用于CVD的防治，且相關研究顯示，阿司匹林在CVD預防中效果顯著[4-5]。但對于阿司匹林預防CVD的藥物經濟學評價尚未有系統的論述，評價方法的科學性也有待進一步論證?，F有的一項系統綜述結果顯示，阿司匹林用于CVD一級預防的效果未得到充分肯定，其應用于全人群CVD一級預防的合理性和經濟性仍存疑[6]?；诖?，本研究采用系統評價的方法，對國內外有關阿司匹林預防CVD的藥物經濟學研究的評價方法及結果進行綜述，以期為該藥的經濟學評價和臨床用藥決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館等數據庫中檢索2000年1月1日-2021年1月17日公開發表的關于阿司匹林用于CVD預防的藥物經濟學評價文獻。中文檢索詞為“心血管疾病”“成本-效果”“成本-效用”“成本-效益”“成本效果”“成本效用”“成本效益”“經濟性分析”“藥物經濟學”，英文檢索詞為“cardiovascular disease”“cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-benefit”“economic analysis”“pharmacoeconomics”。同時手工檢索納入文獻的參考文獻進行補充。以PubMed為例，其具體檢索策略見表1。

1.2 納入與排除標準

根據PICOS原則確定文獻的納入與排除標準[7]。納入標準包括：（1）研究人群為CVD高風險未患病人群或CVD患者;（2）干預措施為阿司匹林;（3）健康產出包括質量調整生命年（QALY），結局指標包括增量成本-效果比（ICER）;（4）研究方法為成本-效果分析或成本-效用分析。排除標準包括：（1）干預措施為非藥物治療的研究;（2）非藥物經濟學評價文獻;（3）僅有摘要的文獻;（4）語種非英文或中文的文獻;（5）重復文獻僅納入最全面或最新文獻。

1.3 文獻質量評價

按照衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）量表對納入文獻進行質量評價，評價內容包括標題、摘要、引言、方法、結果、討論及其他等6個部分共計23個條目[8]。評分標準為：每個條目下，完全符合記1分，部分符合記0.5分，不符合記0分，不適用不計入評分。文獻質量評價結果以完全符合率（完全符合率=完全符合的條目數/23×100%）及總符合率計[總符合率=（完全符合的條目數×1+部分符合的條目數×0.5）/23×100%]。完全符合率和總符合率越高，表明文獻質量越好[9]。

1.4 系統評價方法

采用描述性統計方法對阿司匹林預防CVD的藥物經濟學研究的評價方法和結果進行分析，包括文獻基本信息、文獻質量、模型結構及要素、健康狀態及效用值、成本項目和來源、健康產出、經濟學評價、敏感性分析等。

2 研究結果

2.1 納入文獻

本研究共檢索獲得相關文獻502篇，經過逐層篩選最終納入文獻9篇。文獻檢索流程見圖1。

2.2 文獻基本信息和質量評價結果

納入文獻的基本信息和質量評價結果見表2。本研究共納入9篇文獻[4，10-17]，涉及CVD的一級預防和二級預防，且以一級預防為主（6篇[4，13-17]）。研究角度包括全社會角度、衛生體系角度或醫療保障支付方角度等;其中5篇文獻為阿司匹林對比安慰劑[4，13-15，17]，2篇文獻為阿司匹林單藥對比利伐沙班聯用阿司匹林[11-12]，1篇文獻為阿司匹林對比利伐沙班[10]，剩余1篇文獻為阿司匹林對比降壓藥或他汀類藥物[16]。質量評價結果顯示，納入的9篇文獻都闡明了研究問題和模型設計，指出了數據來源、研究角度、研究時限和比較方案，并根據研究結果得出了結論。9篇文獻的完全符合率為69.57%～91.30%之間，總符合率為80.43%～95.65%，總符合率均在80.00%以上，質量均較好。

2.3 模型結構及要素

納入文獻的模型結構及要素如表3所示。7篇文獻采用馬爾可夫模型[4，10-12，14-15，17]（其中1篇文獻同時采用了馬爾可夫和決策樹模型[11]），2篇文獻采用微觀經濟模型[13，16]。所有文獻均采用成本-效用分析方法開展研究。模型中涉及的疾病狀態包括穩定、急性事件狀態、急性期后事件狀態、死亡等，轉移概率來源于COMPASS試驗[18]或其他文獻研究[19-26]。研究多根據CVD高風險人群的年齡、生存時間、隨訪時間、用藥周期設定研究時限和循環周期，并結合各國有關指南對貼現率、WTP進行假設。多數研究對效用和費用采用同一貼現率，而Petersohn等[10]和Greving等[14]在研究中采用的效用貼現率低于費用貼現率。WTP的設定多在1～3倍國內生產總值（GDP）之間[4，10-11，14-16]。

2.4 健康狀態及效用值

納入文獻健康狀態多基于隨機對照試驗[18，27]，健康狀態效用值來自于已有文獻研究[28-35]。阿司匹林對比利伐沙班干預方案和阿司匹林對比利伐沙班聯用阿司匹林的干預方案研究中，3篇文獻模型設計的疾病健康狀態類似，為穩定、急性事件狀態、急性期后事件狀態、死亡[10-12]，其效用值多來自于已有文獻研究[29-32]。其他研究模型中疾病健康狀態基本為健康、心血管事件、心肌梗死、心絞痛、死亡等狀態，效用值均來自于已有文獻研究[33-35];其中，李軻等[4]研究中的馬爾可夫模型涉及10個健康狀態，分別為無事件、非致死性心肌梗死、心肌梗死后、非致死性腦卒中、腦卒中后、嚴重不良出血事件、心肌梗死后出血、腦卒中后出血、心血管事件后死亡、其他原因死亡。

2.5 成本項目和來源

納入文獻中，有8篇文獻只測算了直接成本，包括各健康狀態的藥品費用、檢查費用、并發癥治療成本、不良反應治療成本等[4，11-17];而Petersohn等[10]的研究由于研究角度為全社會角度，故成本包含了直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。納入文獻中成本數據分為一手數據和二手數據，其中藥品費用、檢查費用等成本為一手數據，來源于醫保數據庫、醫療保健系統以及患者住院數據等;并發癥治療成本、不良反應治療成本等為二手數據，多來源于已有文獻研究。不同研究之間總成本相差較大，與用藥方式、檢查項目以及疾病狀態有較大關系。同一研究中，阿司匹林的總成本較安慰劑總成本大，較他汀類藥物及聯合用藥小[16];而Lamotte等[17]的研究由于阿司匹林減少了患者并發癥的發生，故阿司匹林治療的總成本小于安慰劑，詳見表4。

2.6 健康產出

在所納入的文獻中，健康產出采用生命年（LY）及質量調整生命年（QALY）衡量。與安慰劑相比，阿司匹林可延長患者的生存期、提高生存質量，大約可提高0.002～1.684 QALY[4，14-15，17]。在阿司匹林對比他汀類藥物及聯合用藥的研究中，他汀類藥物及聯合用藥的健康產出更高，其較阿司匹林治療組高0.434～1.170 LY，較阿司匹林治療組高0.316～0.470 QALY[16]。

2.7 藥物經濟學評價

納入文獻的藥物經濟學評價結果見表4。阿司匹林對比安慰劑的6篇文獻均為阿司匹林用于CVD一級預防階段[4，13-17]。其中，1篇文獻的評價結果顯示，阿司匹林具有絕對的成本-效益優勢[17];4篇文獻評價結果顯示，阿司匹林相對于安慰劑更具經濟性[4，13-15]。阿司匹林單藥對比利伐沙班單藥或聯用阿司匹林的3篇文獻均為阿司匹林用于CVD二級預防階段[10-12]，其中1篇文獻評價結果顯示，利伐沙班相對于阿司匹林具有經濟性[10];而另2篇文獻評價結果顯示，阿司匹林單藥對比其聯用利伐沙班的經濟性結果相反：Lee等[11]的研究評價結果顯示，阿司匹林更具經濟性，而Ademi等[12]的研究評價結果顯示，阿司匹林聯用利伐沙班更具經濟性。另外，Marshall等[16]的評價結果顯示，阿司匹林用于CVD一級預防的經濟性最好，其次是2種降壓藥物聯用的降壓治療，然后是單用1種降壓藥或3種降壓藥物聯用治療，他汀類藥物和4種降壓藥聯用則是經濟性最差的干預措施。

2.8 敏感性分析

納入文獻中，6篇文獻進行了確定性敏感性分析和概率敏感性分析[4，10-12，14-15]，2篇文獻采用了單因素敏感性分析[16-17]，1篇文獻同時采用了單因素和多因素敏感性分析[13]。進行敏感性分析的因素主要有效用值、成本、轉移概率、不良反應事件發生率、貼現率、研究時限、WTP等，其中9篇文獻對成本進行了敏感性分析。多數研究進行敏感性分析后顯示其評價結果具有穩定性[4，10，14-17]：Lee等[11]研究中的敏感性分析顯示，評價結果對成本具有敏感性，當利伐沙班的每月費用降至53美元及以下時，相較于阿司匹林聯用利伐沙班，阿司匹林單用將不具有經濟性;Ademi等[12]和Shiffman等[13]的研究結果也顯示，基礎分析結果對成本具有敏感性，在不同的敏感性因素分析中，成本變化對ICER值的影響最大。

3 討論

本研究結果顯示，阿司匹林用于CVD的一級預防具有經濟性，其中1篇文獻顯示阿司匹林具有絕對優勢[17]。但Seshasai等[6]在2012年開展的一項Meta分析結果顯示，相較于安慰劑，阿司匹林用于CVD一級預防的效果未得到充分肯定，此后也未見學者基于此項Meta分析結果進行相關藥物經濟學評價。而李軻等[4]對阿司匹林用于CVD一級預防的藥物經濟學評價參數來源于USPSTF匯總分析。可見，阿司匹林用于CVD一級預防的藥物經濟學評價參數來源可能存在選擇性引用的問題，其相較于安慰劑的經濟性還需進一步論證。在CVD二級預防中，由于患者已患有CVD，故臨床中多采用聯合用藥的方式以提高療效，但研究結果顯示，相較于聯合用藥，阿司匹林仍有一定的經濟性。在阿司匹林用于CVD二級預防的3篇文獻中，Lee等[11]的研究表明阿司匹林顯著具有經濟性，而Petersohn等[10]和Ademi等[12]的研究則顯示利伐沙班單用或聯用阿司匹林更具經濟性。

從發表時間來看，CVD一級預防的藥物經濟學評價主要集中在2012年及以前，而CVD二級預防的藥物經濟學評價則集中在2012年以后。從研究國別來看，國內研究落后于國外研究，納入文獻顯示，國內學者近幾年才開始關注阿司匹林用于CVD預防的藥物經濟學評價，且局限于一級預防，而國外學者在十幾年前就開始進行該領域的藥物經濟學評價研究，近兩年已開始對CVD二級預防進行藥物經濟學研究，并且研究藥物從阿司匹林等常用藥突破到利伐沙班等新型抗凝藥。鑒于此，筆者建議國內學者應加快推進CVD一級預防的藥物經濟學評價研究，并積極探索CVD二級預防的藥物經濟學評價研究，以期為臨床合理用藥提供指導，為我國公共衛生決策提供證據。

從模型結構及要素來看，阿司匹林預防CVD的藥物經濟學評價研究主要采用馬爾可夫模型，多依據國外大型隨機對照試驗來設計模型結構。目前，國內學者已經針對CVD預防用藥的依從性開展了大量研究[36-37]，未來可考慮建立決策樹-馬爾可夫混合模型，以更真實地反映不同藥物對CVD的預防作用。研究時限一般選擇10年以上或終生，可根據模型人口平均年齡和期望壽命進行計算。循環周期一般為12個月，也可根據隨訪時間或用藥周期進行調整。轉移概率一般來源于大型的隨機對照試驗或隊列研究。隨著CVD患者數量的逐年增加[2]，將產生大量阿司匹林預防CVD的真實世界臨床數據，相關領域研究者可充分利用醫院信息系統、醫保數據庫等真實世界數據來計算轉移概率。由于不同國家/地區貼現率和WTP的差異較大，國內學者可直接參考我國藥物經濟學評價指南進行設定。

從成本-效用分析方法來看，效用和成本是進行成本-效用分析時最重要的兩個要素，其中效用根據不同健康狀態的概率和效用值求得。研究統計發現，納入研究中健康狀態概率均通過藥物經濟學模型獲得，而健康狀態效用值則多來自于已有文獻。成本包括直接成本、間接成本和隱形成本。本研究納入的多數研究只考慮了直接成本（可能與研究角度有關），并根據臨床路徑將成本細化成不同的類別，分別計算干預措施和對照措施的成本。成本數據一般來源于醫保數據、患者住院數據或已有文獻研究。由于真實世界數據日漸豐富，今后相關學者可考慮應用真實世界數據計算相關成本。多數研究采用了確定性敏感性分析和概率敏感性分析，結果表明成本是最重要的影響因素。但納入文獻對敏感性分析參數的取值范圍未見有明確的依據，只簡單報道了敏感性分析結果。今后我國相關研究者在實際分析過程中，可參考《藥物經濟學評價指南（2020）》設定敏感性分析參數的取值范圍，使用相關文獻中報告的參數估計值的95%置信區間、最大值和最小值;價格則可考慮使用全國最高中標價和最低中標價。

綜上所述，本研究對阿司匹林預防CVD的藥物經濟學評價研究方法和結果進行了描述性分析，結果顯示阿司匹林預防CVD的藥物經濟學評價研究主要采用馬爾可夫模型，模型結構較為成熟;成本主要考慮直接成本，數據主要來源于醫保數據庫等;效用根據健康狀態效用值進行計算，效用值多來源于已有研究;敏感性分析采用確定性敏感性分析和概率敏感性分析，主要影響因素為成本;多數情況下阿司匹林用于CVD預防具有經濟性，且阿司匹林用于CVD一級預防更具有經濟性。本研究總結歸納了阿司匹林預防CVD的藥物經濟學評價關鍵步驟和結果，可為我國學者開展有關阿司匹林預防CVD的藥物經濟學評價研究提供參考，進而為該藥的臨床合理使用以及相關衛生決策提供依據。

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（收稿日期：2021-02-28 修回日期：2021-07-27）

（編輯：孫? 冰）